肿瘤坏死因子受体相关因子(tumor necrosis factor receptor-associated factors,TRAF)是一类具有多功能的细胞内信号接头分子。这类分子在细胞内与下游分子相互作用，最终引起NF-κB活化诱导免疫与炎症反应。对于TRAF家族，目前已发现人和鼠的TRAF分子各有7种(TRAF1-7)，这些TRAF分子不仅有类似的结构特征，而且作为信号转导通路上游的接头分子在细胞内信号通路中起关键作用。本文将阐述TRAF蛋白在调控经典NF-κB途径与非经典NF-κB途径中的异同，TRAF蛋白调节Ⅰ型干扰素路径及其在炎症免疫性疾病中的作用。
1 TRAF家族成员功能结构域目前，在哺乳动物中发现TRAFs家族成员共有7个（TRAF1-7），它们主要参与TNF受体家族信号通路 [1] 。大多数TRAFs成员都包含一个N-末端指环状结构域（1-86AA）和数量不等的锌指，而C-末端TRAF结构域（358-501AA）由卷曲螺旋TRAF-N（N-terminal coiled-coil region,TRAF-N）结构域和保守的TRAF-C（C-terminal β-sandwich,TRAF-C）结构域组成。在7种TRAFs家族中，TRAF1结构最特殊，它不含TRAF结构N-末端的指环结构域和锌指结构 [2] 。研究表明，TRAF1在鼻咽癌的癌组织中表达高于癌旁组织，并且在霍奇金淋巴瘤中也高表达。TRAF2结构域包含2个亚结构域，即TRAF-N结构域和TRAF-C结构域[3]。TRAF-C的C末端序列与TNF-R2和肿瘤坏死因子受体相关死亡域蛋白(TNF receptor associated death domain protein，TRADD)相互作用，而TRAF-C的N末端与受体相互作用蛋白(receptor inter-acting protein，RIP)相互作用。TRAF2主要激活2个独立的信号转导途径：NF-κB诱导激酶(NF-κB inducing kinase，NIK) 途径和c-Jun 氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinases，JNK)途径 [4] 。TRAF3是TRAF家族中功能最为多样化的成员之一。最近研究表明，TRAF3不仅能够负向调节NF-κB和MAPK信号通路，还能够正向调节Ⅰ型干扰素的产生 [5] 。TRAF4除具有TRAF家族成员共有的结构特征外，还具有自己独特的特征，如TRAF4是TRAF家族成员中唯一可以核定位的蛋白，在胚胎发育过程和乳腺癌中高表达 [6] 。TRAF5表达较广泛，高表达于肺，中度表达于脾、胸腺、肾，在乳腺等其它组织中水平很低。研究表明，TRAF5在缺血性脑梗死和炎症性肠疾病中发挥重要作用 [7] 。TRAF6是多功能的细胞内信号转导分子，具有受体结合特异性，是TRAF家族中唯一可以与白介素-1受体（interleukin-1 receptor，IL-1R)相关激酶、核因子κB受体激动剂(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)、CD40直接结合的信号分子，在RANK介导的破骨细胞激活途径中起重要作用 [8] 。TRAF7于2004年被发现，有长型和短型两种形式，长型是通常所说的TRAF7，编码670个氨基酸的蛋白。短型被定名为TRAF7s，较长型缺少第1~66号氨基酸 [9] 。目前TRAF7相关的研究还不是很多。
除了TRAF7外，所有TRAFs在C-末端都有高度保守的模序，称为TRAF结构域。TRAF结构域的长度约为200个氨基酸，并划分为TRAF-N和TRAF-C两部分 [10] 。TRAFs的三聚化，需要完整的TRAF结构域。晶体结构分析发现，在蘑菇形三聚体中，TRAF-C像蘑菇上的帽子，TRAF-N的α螺旋为茎。一个肿瘤坏死因子受体2（tumor necrosis factor receptor 2,TNFR2）分子仅与TRAF2分子三聚体中一个TRAF-C区的浅表部位结合，而不与三聚体中另外两个单体接触。TRAFs这种三聚体化学结构为信号由细胞外经TNFR向细胞内传递奠定了重要的结构基础。所有哺乳动物的TRAF分子的N端，除了TRAF1以外都含有1个指环结构域和5~7个锌指结构域 [11] 。指环状结构被认为可介导DNA-蛋白质和蛋白质-蛋白质间的相互作用，近来又发现指环状结构参与TRAFs的蛋白酶体依赖的降解过程 [12] 。
TRAFs作为衔接蛋白，一方面通过与受体胞内段的TRAF同源结构域接受外界刺激信号，另一方面又可通过其TRAF同源结构域募集胞质内其它含有TRAF的蛋白分子，或通过其N-端指环/锌指结构与其它蛋白质分子或DNA结合，形成复合物向下游传递信号。
2 调控NF-κB途径 2.1 TRAF参与TNFRs超家族诱导经典的NF-κB途径TNFR1和TNFR2是TNF两个受体，属于TRAF家族成员，在细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节和炎症反应等生理和病理过程中发挥关键作用。TNFR1在人体所有组织中表达，是介导TNF信号转导的主要受体；TNFR2主要是存在于免疫细胞，参与免疫细胞的免疫调节和炎症过程。TNF-α通过其特异性受体而募集TRADD、细胞凋亡蛋白抑制剂1/2(cellular inhibitor of apoptosis protein,cIAP1/2)、TRAF2/5和RIP1等组成的复合物到TNFR1上，接头蛋白RIP1被泛素化酶cIAP和TRAF泛素化，通过转化生长因子激活激酶1(transforming growth factor-p-activated kinase 1，TAK1)激活IKK激 酶。RIP1通过多聚泛素链和转化生长因子活化蛋白激酶1结合蛋白(transforming growth factor-activated kinase 1-binding protein 2/3，TAB2/ TAB3)之间的结合来募集TAK1激酶复合物，而RIP1募集IKK复合物是通过多聚泛素链和IKKγ之间的结合[13]。活化的IKK复合物，在Ser32和Ser36上磷酸化IκBα，通过Lys19上SKP1，Cdc53/ Cullin1和F-box蛋白β转导含有重复序列的蛋白(βTRCP)SCFIκB的E3泛素连接酶复合物导致IκBα多泛素化。多聚泛素化的IκBα通过26S蛋白酶体降解后，释放RelA和形成RelA/ p50异源二聚体进入细胞核，从而诱导基因表达。
研究表明，cIAP1和cIAP2可以催化RIP1的泛素化和TNF介导的IKK活化。TRAF2和cIAP1/2之间的相互作用对TNF-α诱导的RIP1多泛素化和NF-κB活化起促进作用[14]，这表明TRAF2，虽然不是直接的RIP1 E3连接酶，但在RIP泛素化的过程中起关键作用。TRAF2和TRAF5可能在TNF-α诱导的典型的NF-κB活化中并非必不可少，因为在TRAF2-/-成纤维细胞中，NF-κB的活化仅部分降低[15]；而缺失TRAF2和TRAF5的细胞基本上没有TNF依赖性激酶活性。
2.2 TRAF参与调控非经典的NF-κB途径在哺乳动物中，NF-κB家族包括 RelA、RelB、p50/NF-κB1、p52/NF-κB2和c-Rel。由p52/ RelB基因形成的异二聚体介导的非经典NF-κB途径，在次级淋巴组织发育和适应性免疫应答中尤为重要。TRAF3 蛋白可以与 NIK 相互作用，该作用触发了 NIK 蛋白的泛素化-蛋白酶体降解途径。NIK在非经典NF-κB途径中起关键作用。TRAF3蛋白水平降低，能够促进NIK蛋白在细胞内积聚，而NIK能够通过与IKKα发生相互作用，并且直接磷酸化 IKKα，使之二聚化，诱导无活性NF-κB前体蛋白 p100活化为有活性p52，激活非经典NF-κB 通路(Fig1)。研究发现，在人多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)细胞中存在NIK蛋白积累和非经典NF-κB途径活化，以及TRAF2、TRAF3、cIAP1和cIAP2基因缺失和(或)突变，提示TRAF2、TRAF3、cIAP1和cIAP2都负性调控非经典NF-κB信号通路[16]。在休眠细胞中，NIK与TRAF2/TRAF3以及cIAP1/cIAP2形成一个复合体，并且该复合体促进NIK发生K48位泛素化降解，当通路被激活，NIK 发生蓄积，并磷酸化下游的 IKKα，后者促进无活性NF-κB前体蛋白p100被蛋白酶体剪切，成为有活性p52。p52与RelB形成异二聚体并入核，启动下游靶基因转录。从抑制的NIK/ TRAF/cIAP复合物中释放NIK，导致NIK在B细胞中积累[17]。在多发性骨髓瘤病人细胞系中，都存在 NF-κB 通路相关基因表达异常，并且多数有NIK蛋白蓄积，进而造成NF-κB通路持续活化，从而促进骨髓瘤细胞增殖、抑制骨髓瘤细胞凋亡促进新生血管形成、最终导致溶骨病变。
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| Fig 1 TRAF mediated canonical and noncanonical NF-κB signaling pathways |
另外，NIK基因缺失可使致死表型的TRAF2-/-和TRAF3-/-小鼠获救，即缺失的NF-κB2基因也可使致死表型的TRAF3-/-小鼠获救。而缺失的NF-κB1基因不能使致死表型的TRAF3-/-小鼠获救，这表明NIK是持续活化非经典NF-κB途径的关键分子。与TRAF3-/-小鼠比较，TRAF3-/-NF-κB2+/-小鼠只能存活几天 ，而TRAF3-/-NIK+/-小鼠出生后可存活几个月[18]。这可能是由于在TRAF3-/-NIK+/-小鼠中NIK水平不足从而诱导非经典NF-κB信号通路。
3 TRAF参与调控Ⅰ型干扰素的产生Ⅰ型 干扰素(interferons，IFNs)在控制病毒感染起到了至关重要的作用。最近在哺乳动物细胞中发现两大信号通路负责干扰素的产生。一个是由另一个TRAF家族成员Toll样受体(toll-like receptors,TLRs)诱导的，尤其是TLR7和TLR9，可在浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)的核内中识别病毒核酸[19]。另一种是由RIG-I样受体(RIG-I like receptors,RLRs)诱导，包括视黄酸，可诱导基因-I(retinoic acid-induced gene I,RIG-I)和黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene 5,MDA5)，其可在许多其他类型的细胞中识别细胞质病毒RNA。
在pDC中，TLR7和TLR9从病毒中分别识别单链RNA和非甲基化DNA，并且通过MyD88触发下游信号，而TLR3在常规树突状细胞和巨噬细胞中识别双链RNA并通过Toll / IL-1受体结构域接头分子(Toll/IL-1 receptor domain containing adaptor inducing IFN-β,TRIF)激活下游信号。MyD88与白介素-1受体相关激酶1(interleukin-1 receptor-associated kinase 1;IRAK-1)、IRAK4和干扰素调节因子-7(interferon regulatory factor-7,IRF7)形成一个复合物，直接激活IRF7。IRAK1和IKKα已被认为是潜在的IRF7激酶。磷酸的IRF7进入细胞核诱导I型干扰素表达(Fig 2)。IRF7的激活需要泛素结合酶13(ubiquitin conjugating enzyme 13,UBC13)和TRAF6完整的指环结构域，这表明多泛素化在活化IRF家族的转录因子上也是非常重要的。TRIF与TRAF3和TRAF6共同诱导TBK1和IKKε活化，从而使IRF3和IRF7磷酸化[20]。IRF3/7通过TBK1/ IKKε磷酸化，诱导形成IRF同二聚体和/或异二聚体，然后易位到细胞核并结合到IFN-敏感反应元件(interferon stimulate response elements,ISREs)，导致I型干扰素和IFN诱导性基因表达。MyD88依赖性和TRIF依赖性抗病毒途径都需要TRAF3，因为TRAF3-/-骨髓诱导的巨噬细胞和TRAF3-/-pDC不能在TLR3和TLR4配体刺激后产生Ⅰ型干扰素。
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| Fig 2 TRAF mediated type 1 interferon production pathway |
一旦检测到细胞质中的病毒RNA，RIG-I和MDA5募集胱冬肽酶结构域(caspase recruitment domain，CARD)配体去诱导IFN-β(也被称为线粒体抗病毒信号)、IFN-β启动子刺激-1(interferon beta promoter stimulator1,IPS-1)或病毒诱导的信号适配器。该信号复合物再与TRAF3一起激活TBK1/ IKKε，进一步磷酸化和激活IRF3/7。 IFN-β和TRAF3之间的相互作用对于Y440A/ Q442A突变体IFN的产生非常关键[21]。此外，TRAF3基因敲除细胞显示病毒诱导的IFN-α产生明显减少，说明TRAF3在RLR介导的干扰素生产起关键作用。
4 TRAF在免疫细胞中的作用TRAF2、3、5和6对B细胞的生存、发展和活化起重要作用。在缺少TRAF2或TRAF3的条件下，由于p52的激活，不依赖 BAFF的B细胞生存期表现明显的延长。在BAFF-R-/-小鼠中的B细胞成熟过程中，B细胞不表达TARF2、TARF3和cIAP1/2。因此，B细胞的生存、成熟通常由BAFF结合BAFF-R后，BAFF-R与TARF2、TARF3或cIAP1/2解离，从而激活下游非经典NF-κB途径[22]。B细胞缺失TARF2、TARF3或cIAP1/2，对CD40信号表现出不同的影响。TRAF3-/-B细胞在CD40信号转导中可加速JNK、ERK和p38的磷酸化。然而，TRAF2-/-B细胞则减少和减慢CD40的信号转导[23]。在TRAF2-/-和cIAP1-/- cIAP2-/-小鼠的B细胞中，用绵羊红血细胞免疫后可明显降低生发中心的形成。
除了TARF4以外，TRAF的其他亚型在调节T细胞免疫中发挥关键的作用。TRAF1-/- T细胞在T细胞受体信号中表现为T细胞增殖和促进Th2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)的产生。TRAF1-/- T细胞的增殖是由于激活p52通路。在TRAF2-/- 或TRAF3-/- T 细胞中，尽管它们激活p52，但既不可使T 细胞生存期延长也不可使T 细胞增殖。例如，在TRAF2-/-小鼠中，TRAF2-NIK-p52信号可导致自身免疫炎症反应失调。TRAF3-/-T细胞小鼠可增加调节性T细胞产生。在TRAF5-/-T细胞中，CD27介导的共刺激信号减少。在TRAF6-/-小鼠的胸腺中，调节性T细胞的形成表现出严重缺陷[24]。TRAF6-/-T细胞会导致多器官炎症疾病发生。TRAF6-/-T 细胞在应对调节性T细胞的抑制作用，通过PI3K-Akt途径表现出超活化作用。TRAF6-/- CD4 T 细胞通过增加TGF-β诱导的Smad2/3活化和下调IL-12来调节Th17的分化。 活化的TRAF6-/- CD8 T 细胞在应对生长因子缺失时，表现出磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)激酶活化的缺陷，导致感染后记忆性CD8 T细胞形成严重缺陷。
树突状细胞(dendritic cells,DCs)是体内最强大的专职抗原呈递细胞，具有免疫原性和耐受性双重作用。DCs通过呈递抗原活化T细胞、产生炎症细胞因子和趋化因子，参与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)病理过程。TRAF1、2、3、4和6参与调节DCs功能，其中TRAF1和2具有协同作用。TRAF3-/- DCs在TLR7和TLR9信号通路中可增加IL-12产生但减少IL-10和I型干扰素的产生[25]。TRAF6是DCs成熟和活化所需。在CD40L反应中，TRAF6-/- DCs 不能上调MHCII和CD86的表达及炎性细胞因子的产生。
5 TRAF在炎症免疫疾病及肿瘤中的作用在RA发生发展中，大量炎症相关细胞，如DCs入侵到关节滑膜组织。而且，滑膜细胞本身也大量增殖并侵入到关节软骨。这些细胞大量分泌促炎症细胞因子和基质金属蛋白酶，介导关节滑膜炎症的加剧，并最终导致对滑膜、软骨和骨组织的侵蚀与破坏，其中NF-κB发挥重要作用，尤其在滑膜细胞增殖和炎性细胞浸润中起主导作用。滑膜组织中过表达的 TNF-α可以上调滑膜细胞中 TRAF2的表达量和激活 NF-κB 信号通路，进而介导滑膜细胞增殖。有研究发现，TRAFs介导NF-κB信号通路在RA的形成和进展中起关键作用。在RA病理过程中，TRAFs参与介导了NF-κB的经典途径。NF-κB的活化是通过结合TNFR1引起下游级联反应的。TNFR1参与的信号是TNF-α通过三聚体和TRADD、TRAF2、RIP和cIAP1/2形成的受体复合物介导参与的[26]。在B细胞中，敲除TRAF1和TRAF2后，在CD40的刺激下，两者表现出协同激活NF-κB活性。然而TRAF1在RA中的作用，在不同的组织中表现出不同的作用。
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE) 是一种典型的自身免疫病，以T、B淋巴细胞异常活化，产生致病性自身抗体为特征，其中B淋巴细胞功能改变具有重要意义。CD40是TNFR家族成员中的代表性受体，并在抗原特异性获得性免疫反应中发挥重要作用[27]。淋巴细胞中NF-κB和AP-1通路的活化是SLE的重要发病机制之一。CD40能与TRAF1，2，3，6直接结合形成复合体，在介导NF-κB和AP-1信号活化中起重要作用。其中TRAF6介导CD40下游的NF-κB活化作用强，且TRAF6-缺陷的脾细胞CD40介导的NF-κB信号通路不能活化[28]。对于B细胞中的AP-1信号通路，TRAF6可选择性地介导JNK磷酸化，再促进C-Fos和C-Jun向核内转移，启动炎症相关基因的转录；而TRAF2可选择性活化细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)和p38，并诱导C-Fos向细胞核内转移[29]。由此可知，TRAF家族在SLE的发生发展中起重要作用。
有研究报道称，在人类肿瘤中TRAF4和TRAF6过表达和基因扩增，如在乳腺癌和肺癌中TRAF4过表达。TRAF4蛋白过度表达仅限于癌症细胞和亚细胞定位一致的细胞质中。 TRAF4蛋白过度表达的机制是TRAF4基因拷贝数增加。肺癌和骨肉瘤细胞中表现为TRAF6过表达和基因扩增。然而，下调TRAF6可抑制NF-κB活化、细胞生存和增殖以及肿瘤形成和入侵[30]。这些研究结果表明，在人类肺癌和骨肉瘤细胞中TRAF6过表达可促进肿瘤形成和侵袭。
6 结语与展望总之，TRAFs是一种重要的具有多功能的细胞内信号转导因子。在受体活化时，TRAFs直接或间接募集受体的胞内结构域，通过调控经典和非经典的NF-κB信号通路，不仅在维持免疫系统平衡，而且在自身免疫病的病理机制调控中起着十分重要作用。尽管对TRAFs的研究已经取得了巨大的进展，但是TRAFs的活性和表达水平的调节机制呈现出复杂的网络体系。例如，TRAF6的K63多泛素化是怎样介导TAK1和IKK的活化？尽管NIK稳定性是通过TRAF2、TRAF3、cIAP1和cIAP2调控，且是通过非经典的NF-κB信号，但需要进一步探索cIAP1/2是如何以TRAF2/3为靶点连接受体来降解蛋白质。设计特异性控制TRAFs的下游信号传导途径的治疗策略具有重要意义，如cIAP1/2药理抑制剂目前用于癌症临床试验的不同阶段及其他TARFs介导的疾病中。因此，深入探讨TRAFs家族成员的结构功能及在炎症免疫调节中的作用，对进一步揭示炎症免疫性疾病的病理机制，制定靶向TRAFs的治疗药物具有重要的意义。
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