2. 延边大学附属医院, 吉林 延吉 133000
2. Affiliated Hospital of Yanbian Universiy, Yanji Jilin 133000, China
恶性肿瘤严重危害人类健康,其发病率和死亡率不断上升。《2014中国肿瘤登记年报》指出,2010年,全国估计新发恶性肿瘤病例约309万,死亡病例196万。目前临床上治疗恶性肿瘤主要以手术、化疗和放疗为主,但是都很难达到满意的疗效,而且传统的放化疗对人体有明显的毒副作用,如骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹和脱发等。近几年,抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点,它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点,从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移,对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。抗肿瘤靶向药物广泛应用于白血病、非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和乳腺癌等的治疗,也可以与传统的放化疗联合应用而提高其疗效。根据抗肿瘤靶向药物的来源、作用机制可分为小分子靶向药物和抗体靶向药物两大类。
1 小分子靶向药物 1.1 蛋白酪氨酸激酶抑制剂它的作用机制是蛋白酪氨酸激酶催化ATP上的磷酸基并转移到其残基上,同时发生磷酸化及激活底物酶,最终干扰肿瘤细胞的增殖与分化,蛋白酪氨酸激酶是抗癌药物的主要攻击靶点[1]。
1.1.1 伊马替尼伊马替尼是2001年美国食品药品管理局(FDA)批准用于临床治疗的1种小分子抑制剂,它的作用机制是抑制酪氨酸激酶的磷酸化,阻止其细胞增殖和肿瘤形成,还可以选择性地抑制血小板源性生长因子(PDGF)等酪氨酸激酶下游信号转导通路。主要用于慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)、胃肠道间质瘤(GIST)和小细胞肺癌(SCLC)的治疗[2]。一项临床试验表明[3],将239例CML患者接受伊马替尼治疗后发现,其中,46例慢性早期患者3个月完全缓解率(CHR)为100%;12个月完全细胞遗传学缓解率(CCyR)为83%;18个月主要分子学缓解情况(MMR)为30%;9例慢性晚期患者CHR、CCyR和MMR各为88%、30%、22%;12例加速期患者CHR、CCyR和MMR各为50%、25%、17%;18例急变期患者CHR为22%,CCyR为16.7%,疗效明显。伊马替尼对GIST患者也有明显疗效,疾病控制率达到80%~90%[4]。它的主要不良反应为皮疹、水肿和胃肠道反应等。
1.1.2 吉非替尼吉非替尼是2003年由FDA批准用于临床治疗的一种小分子化合物,它的作用机制是与底物竞争三磷酸腺苷(ATP),抑制EGFR酪氨酸激酶的自身磷酸化,从而阻断其细胞增殖。主要用于常规化疗药物失败后的晚期(ⅢB)或转移性NSCLC的治疗[5, 6]。一项临床研究表明,使用吉非替尼治疗晚期NSCLC患者后其疾病有效率分别为11%和18%,症状缓解率分别为37%和82.6%,疾病稳定率(SD)分别为50%和55%,中位生存时间(MST)分别为5.1个月和9.9个月[7]。经过Ⅲ期临床研究WJTOG3405[8]和NEJGSG002[9]等证实吉非替尼对表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期NSCLC患者使用疗效更佳。它的主要不良反应为皮疹和胃肠道反应等。
1.1.3 厄洛替尼厄洛替尼是FDA于2004年批准用于晚期NSCLC、2005年批准用于胰腺癌治疗的一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂,它的作用机制是与ATP特异性结合,阻断ATP与细胞内酪氨酸激酶结合,抑制其磷酸化及阻断信号转导,从而促使肿瘤细胞凋亡。Zhou等[10]前瞻性随机对照研究(OPTIMAL)发现165例中国人群中晚期EGFR突变的NSCLC患者接受厄洛替尼治疗较接受吉西他滨加卡铂化疗方案明显延长无进展生存期(PFS),证明厄洛替尼对NSCLC患者有明显疗效。它的主要不良反应是乏力、皮疹和腹泻等。
1.1.4 尼洛替尼尼洛替尼是2007年FDA批准上市用于临床治疗的高亲和力酪氨酸激酶抑制剂,它的作用机制是与酪氨酸激酶结合,阻断其与底物的结合,且阻碍ATP磷酸化,最终抑制酶的催化活性。尼洛替尼主要用于治疗对伊马替尼耐药和无法耐受伊马替尼的Ph阳性的CML患者。在一项随机、公开、多中心Ⅲ期临床研究证实[11],846名Ph阳性的CML患者接受尼洛替尼和伊马替尼治疗,持续治疗1年后,发现尼洛替尼治疗组的CCyR明显高于伊马替尼治疗组。尼洛替尼明显改善CML患者疾病进展期和急变期的时间,24个月的整体生存率为87%、PFS为64%[12]。它的主要不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少和皮疹等。
1.2 多靶点抑制剂 1.2.1 索拉菲尼索拉菲尼是2005年FDA批准上市用于临床治疗的一种新型激酶信号转导抑制剂,具有双重抗肿瘤作用,它的作用机制是通过抑制部分信号转导通路,直接抑制肿瘤生长;又可以通过抑制部分受体阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤的生长[13]。临床上主要用于晚期肾细胞癌(RCC)、肝细胞癌等的治疗。研究发现[14],晚期肝癌降解期后手术切除可以获得完全缓解,而且持续时间长达42个月。它的主要不良反应为腹泻、皮疹和恶心等。
1.2.2 舒尼替尼2006年FDA批准舒尼替尼在临床上主要用于GIST和RCC的治疗,它的作用机制是抑制多种受体酪氨酸激酶,使酪氨酸残基自身发生磷酸化,阻断其信号转导通路,最终抑制肿瘤的生长。Barone等[15]对34例进展期肝细胞癌进行临床试验发现,4例患者部分应答,11例患者病情稳定,18例患者疾病进展,1例没有评估,中位进展时间(TTP)为2.8月,中位总体死亡率(OS)为5.8月,提示舒尼替尼对部分患者诱导其长期应答。对伊马替尼治疗后病情恶化或者不能耐受的GIST患者应用舒尼替尼治疗,使PFS和OS均明显延长[4]。它的主要不良反应为胃肠道反应和血压升高等。
1.2.3 达沙替尼达沙替尼是2006年由FDA批准用于临床治疗的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂,主要用于既往治疗失败或不耐受的成人CML的患者,还可以用于对既往治疗药物耐药或无法耐受的Ph阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。研究证实,对387例伊马替尼耐药或不耐受的CML患者经达沙替尼治疗后PFS明显延长,证明达沙替尼治疗CML患者有其明显的疗效[16]。它的主要不良反应为血小板减少、胃肠道反应和发热等。
1.2.4 拉帕替尼拉帕替尼是2007年由FDA批准用于临床治疗的一种双靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,主要作用于EGFR-1和原癌基因人类表皮生长因子受体-2(HER-2),它的作用机制是抑制其受体激酶的自身磷酸化,通过干扰肿瘤细胞增殖和生长所需的信号转导通路,从而发挥抗肿瘤作用。一项Ⅱ期临床试验证实拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗HER-2阳性的乳腺癌患者有明显的疗效及耐受性[17]。研究证明,399名患者参加的临床试验,经过连续4个月的治疗后,拉帕替尼与卡培他滨联合组与单用卡培他滨的PFS分别为27.1周和18.6周,差异有显著性[18]。另外,拉帕替尼对结肠癌、前列腺癌等也有疗效。它的主要不良反应为恶心、皮疹和腹泻等。
1.2.5 帕唑帕尼2009年FDA批准帕唑帕尼用于临床治疗,它是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,它的作用机制是竞争性地与酪氨酸激酶结合,降低其活性,阻碍新生血管生成而发挥其作用。临床上用于RCC、NSCLC和软组织肉瘤等的治疗。有一项研究表明,435名RCC患者接受双盲、随机Ⅲ期对照试验结果显示,帕唑帕尼组和对照组OS分别为30%和3%,PFS分别为9.2月和4.2月,差异有显著性[19]。Altorki等[20]发现对NSCLC患者在术前使用帕唑帕尼可以明显缩小肿瘤的体积,给之后的手术创造了条件。它的主要不良反应为肝毒性、血压升高和毛发色素脱失等。
1.2.6 凡德他尼2011年,FDA批准凡德他尼上市用于临床治疗,凡德他尼是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,它的作用机制是抑制血管内皮生长因子(VEGF)、EGF和RET(rearranged during transfection)酪氨酸激酶活性。目前临床上主要用于肺癌、甲状腺癌等的治疗。李梦君等[21]对NSCLC的分析研究证明,凡德他尼治疗晚期NSCLC患者可以延长患者的PFS,但对患者的OS无明显改善,而在延缓症状进一步恶化中具有一定的效果。它的主要不良反应为胃肠道反应、皮疹和血压升高等。
1.2.7 瓦他拉尼瓦他拉尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,能有效抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和PDGFR,瓦他拉尼还可作用于c-kit受体激酶。临床上主要用于结肠癌等原发性肿瘤及实体肿瘤的治疗[22]。瓦他拉尼也可以用于其他肿瘤的治疗,如胰腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌等。它的主要不良反应为乏力、恶心和呕吐等。
1.2.8 阿西替尼阿西替尼是FDA于2012年批准用于临床治疗的1种小分子酪氨酸激酶抑制剂,能有效抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3,临床上主要用于其他治疗无效的晚期RCC患者。在3项Ⅱ期临床试验结果中,第1项试验客观有效率(RR)为44.2%,TTP为15.7月,总生存时间为29.9月;第2项试验RCC患者应用索拉菲尼无效后用阿西替尼RR为22.6%,PFS为7.4月,总生存时间为13.6月;第3项研究发现,RR为55%,PFS为12.9月,均有明显疗效[23]。它的主要不良反应为腹泻、高血压和恶心等。
1.3 其他小分子化合物 1.3.1 司美替尼司美替尼是丝裂原细胞外激酶(mitogen extracellular kinase,MEK1/2)抑制剂,通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK1/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)通路明显抑制ERK1/2的磷酸化。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。对87例突变型NSCLC患者进行双盲、随机研究,司美替尼与多西紫杉醇(DOC)联合组和DOC与安慰剂联合组比较,总生存时间分别为9.4月和5.2月,PFS分别为5.3月和2.1月,RR分别为37%和0%,差异有显著性[24]。它的主要不良反应为中性粒细胞减少、皮炎和呼吸衰竭等。
1.3.2 MLN9708(ixazomib citrate)MLN9708是一种可以口服的第二代小分子蛋白酶抑制剂,用于复发或耐药的多发性骨髓瘤患者。Ⅰ期临床试验研究证实,MLN9708接受反复治疗后复发或耐药的多发性骨髓瘤患者中具有临床治疗活性[25]。
1.3.3 硼替佐米硼替佐米是一种小分子蛋白酶体抑制剂,临床上用于多发性骨髓瘤的治疗。它是一种双肽基硼酸盐类似物,它的主要机制是选择性地与细胞中蛋白酶体的活性位点苏氨酸结合,可逆地抑制蛋白酶体20S亚单位的糜蛋白酶和胰蛋白酶活性,抑制细胞增殖相关基因的表达,减少骨髓瘤细胞生长因子的分泌和黏附因子的表达,诱导肿瘤细胞凋亡[26]。孙园园等[27]研究证明应用硼替佐米联合VAD(长春新碱+吡柔比星+地塞米松)方案治疗15例多发性骨髓瘤患者中完全缓解(CR)3例,接近完全缓解(nCR)5例,CR+nCR8例(53.3%),总反应率为100.0%(15/15),总有效率(ORR)为86.7%,疗效明显。研究表明,该方案明显提高了多发性骨髓瘤患者的缓解率,在降低疾病进展的概率、延迟疾病进展时间及延长生存期方面均优于传统化疗。它的主要不良反应为乏力、恶心、血小板减少和周围神经病变等。
1.3.4 坦西莫司坦西莫司是2007年FDA批准用于临床治疗的首个雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂类小分子化合物,它可以抑制mTOR活性,降低缺氧诱导因子1、2α及VEGF水平,从而抑制新生血管生成,临床上主要用于晚期RCC患者的治疗。一项Ⅲ期临床试验将626例RCC患者随机分为坦西莫司组和α-干扰素组,结果显示坦西莫司治疗组的PFS和OS均高于α-干扰素组[28]。它的主要不良反应为皮疹、恶心和血小板减少等。
1.3.5 依维莫司依维莫司是2009年由FDA批准用于临床治疗的一种mTOR抑制剂小分子类化合物,它与细胞内的FK506结合蛋白-12结合,形成抑制性复合物,从而抑制mTOR激酶激活,影响mTOR对下游效应物的调节作用。此外,依维莫司还能抑制缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)的表达,如抑制HIF-1和VEGF的表达[29]。
1.3.6 阿柏西普2011年美国FDA批准阿柏西普用于临床治疗的一种血管生成抑制剂,作为可溶性受体,与VEGF-A和胎盘生长因子(PIGF)结合成融合蛋白,通过与同源VEGFR结合从而抑制其活化,减少新生血管生成。2013年FDA批准阿柏西普与FOLFIRI化疗方案(四氢叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康)联合用于对奥沙利铂化疗方案耐受或经该方案治疗后恶化的转移性结直肠癌的治疗。它的主要不良反应为腹泻、中性粒细胞减少和口腔炎等。
2 抗体靶向药物主要为单克隆抗体靶向药物,它是利用单抗对肿瘤表面特定的受体或相关抗原特异性识别,直接把药物导入到肿瘤细胞内,单克隆抗体靶向药物不仅可以提高药物的疗效,还可以减少药物对正常组织及细胞的毒副作用。
2.1 利妥昔单抗利妥昔单抗临床上主要用于B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗。一项临床研究证实,32例NHL患者接受利妥昔单抗治疗后发现完全缓解20例(62.50%),部分缓解9例(28.13%),稳定3例(9.38%),有明显的疗效[30]。Ⅲ期临床试验中,利妥昔单抗联合CHOP方案(长春新碱+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松)治疗NHL患者CR为76%,无事件生存时间(EFS)为3.8年,然而,单用CHOP方案CR为63%,EFS为15个月,差异有显著性[31]。魏涛等[32]进一步研究证实,利妥昔单抗联合CHOP方案治疗NHL发现实验组ORR为79.2%,对照组ORR为54.2%,实验组数据明显高于对照组,差异有显著性。它的主要不良反应为输液相关综合征、发热、寒颤和低血压等。
2.2 曲妥珠单抗曲妥珠单抗是一种HER-2受体单克隆抗体,通过拮抗肿瘤细胞生长信号转导而达到抑制肿瘤生长的目的,同时下调肿瘤细胞表面HER-2蛋白表达等途径发挥其作用,临床上主要用于转移性乳腺癌患者的治疗[33]。一项曲妥珠单抗联合长春瑞滨和希罗达治疗HER-2阳性乳腺癌患者的研究结果显示,ORR为77%,SD为18%,中位缓解时间为14.3个月,疾病控制率达93%,有明显疗效[34]。它的主要不良反应是心功能不全、发热和寒颤等。
2.3 西妥昔单抗西妥昔单抗与EGFR内源性因子竞争性地和EGFR胞外配体结合,阻止EGFR发生自身磷酸化,从而抑制肿瘤细胞的增殖。一项CRYSTAL研究发现西妥昔单抗联合FOLFIRI方案(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)治疗转移性结直肠癌,PFS为9.9个月,RR为57.3%,疾病进展风险降低15%[35]。它的主要不良反应是皮疹和胃肠道反应等。
2.4 贝伐单抗贝伐单抗于2004年由FDA批准用于治疗晚期结直肠癌的一种血管生成抑制剂。晁红雷等[36]Meta分析发现,贝伐单抗联合基础化疗药物治疗晚期转移性结直肠癌的OS和PFS优于单独化疗药物,差异有统计学意义;而且贝伐单抗联合氟尿嘧啶方案对转移性结直肠癌患者的OS无统计学差异,但可以延长转移性结直肠癌的PFS。它的主要不良反应是蛋白尿、出血和血栓、高血压等。
2.5 帕尼单抗帕尼单抗是一种人源化的EGFR单克隆抗体,对晚期结直肠癌患者有良好的效果[37]。一项实验结果显示,79例头颈部恶性肿瘤患者分别给予实验组帕尼单抗联合顺铂方案和对照组氟尿嘧啶加顺铂方案,发现ORR分别为40%和28.21%,实验组明显高于对照组,说明帕尼单抗对头颈部转移性鳞状上皮细胞癌联合用药比单用化疗有更好的抗肿瘤活性[38]。它的主要不良反应是皮肤毒性、低钾血症及低镁血症等。
3 结语靶向药物治疗恶性肿瘤其效果明显,而且与化疗药物或放疗联合应用不仅可以提高疗效,还可以解决耐药性的问题。虽然抗肿瘤靶向药物的疗效优于传统化疗药物,但是仍存在不能完全杀死肿瘤细胞和治疗后容易复发等缺点。目前,在靶向药物领域中纳米技术的不断深入研究,将会对新的靶向药物的诞生及为恶性肿瘤的诊断和治疗带来新的希望。
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