2.江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室,江苏 徐州 221004;
3. 徐州医学院附属医院麻醉科,江苏 徐州 221002
2. Jiangsu Province Key Laboratory of Applied Technology of Anesthesia and Analgesia,Xuzhou Jiangsu 221004,China;
3. Dept of Anesthesiology,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou Jiangsu 221002,China
疼痛和抑郁症存在广泛的共病联系。流行病学调查发现52%的疼痛患者有抑郁症状,而65%抑郁症患者有疼痛表现[1]。研究表明疼痛-抑郁之间可能存在共同的神经解剖机制(皮质结构、边缘系统及脑干等)及共同的神经化学机制(单胺类、细胞因子及神经营养因子等)。其中,中枢神经系统中的脑源性生长因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在疼痛、抑郁共病中发挥的作用成为近年来的研究热点[2]。本文就BDNF的功能及其参与疼痛-抑郁共病过程的机制作论述。
1 BDNF及其受体的功能BDNF是四种类型神经营养因子(神经生长因子、BDNF、神经营养因子-3及神经营养因子-4)中的一员[3]。BDNF主要以两种形式存在:未成熟前体形式proBDNF及成熟的mBDNF (本文中未作特殊说明时BDNF均指mBDNF),后者通过结合于高亲和力的TrkB受体或p75 NTR受体发挥作用[4]。TrkB受体是酪氨酸蛋白激酶家族成员,主要由其细胞外配体结合域、跨膜段及细胞内酪氨酸残基部分组成[3]。BDNF与其结合后,配体-受体结合物二聚化,引起受体胞内段的酪氨酸残基磷酸化[5]。后者激活一系列的Ras、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)和磷脂酶C-γ(PLC-γ)信号转导通路,继而在神经元分化、存活、再生及突触可塑性与神经元形态的维持等过程中发挥重要作用[1, 6] 。此外,激活p75 NTR 受体既可以调节BDNF与TrkB结合的特异性[5],也可活化凋亡相关信号分子,介导神经元凋亡[3, 5, 7]。
BDNF在多种组织中均有表达。其中,关于疼痛-抑郁状态下BDNF在中枢神经系统及血液中变化的研究较为深入,下文将就中枢神经系统中BDNF介导疼痛-抑郁共病的机制及血液中BDNF含量变化在疼痛-抑郁中的意义进行阐述。
2 疼痛-抑郁共病的中枢机制 2.1 脊髓与背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)相对于抑郁症的研究而言,关于DRG及脊髓中BDNF在疼痛中作用的研究较多,但外周伤害性刺激引起痛觉敏化是疼痛引起疼痛-抑郁共病的重要因素之一。因而,本部分主要就DRG及脊髓背角中BDNF介导疼痛的机制作论述。
BDNF是调节伤害性信息的重要物质,在痛觉中枢敏化的发生、发展与维持中发挥作用[8]。在神经病理性疼痛状态下,脊髓增多的BDNF主要表达于活化的小胶质细胞;CFA时BDNF主要表达于DRG的中、小尺寸的神经元及其脊髓背角神经元;切口痛时BDNF主要表达在DRG的大尺寸神经元及脊髓背角神经元,提示BDNF在3种疼痛中的作用存在差异[9]。
疼痛状态下,DRG中BDNF合成增加,经其中枢突释放,作用于突触后二级感觉神经元上的TrkB受体,继而启动下游信号通路介导疼痛感受[10]。慢性疼痛状态下TrkB 表达上调,外源性TrkB抗体可扣押BDNF功能缓解疼痛[5]。此外,CFA引起背角BDNF及磷酸化的ERK表达增多,而ERK抑制剂U0126可逆转痛敏及上述物质升高[10]。在CCI状态下,脊髓背角BDNF及MAPK表达增高,MAPK抑制剂可抑制痛觉敏化及BDNF与MAPK上调,提示脊髓背角BDNF激活的ERK/MAPK通路介导慢性疼痛。除了作用于TrkB受体,BDNF还可通过增强谷氨酸受体功能参与脊髓对慢性疼痛的易化作用。如注入外源性BDNF可增加脊髓背角II板层神经元对伤害性传入信息的反应性,并增加NMDA受体功能及兴奋性突触后电位的频率[11]。
选择性 5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂等抗抑郁药具有一定的镇痛作用,研究表明中枢BDNF参与此过程。在临床实验中,与安慰剂对照组相比,抗抑郁药度洛西汀可明显的缓解疼痛[1]。动物实验中,CFA可增加大鼠手术对侧脊髓背角BDNF mRNA表达。非甾体类镇痛药吲哚美辛及抗抑郁药丙咪嗪均可抑制上述变化,但仅有前者有良好的镇痛作用。此外,丙咪嗪还可以上调抑郁状态下大鼠海马的BDNF mRNA表达,但吲哚美辛对其无明显影响[8]。上述结果表明:单独镇痛或抗抑郁不能完全干预疼痛的感觉和抑郁状态,提示合理的复合使用镇痛药与抗抑郁药可能为疼痛、抑郁的治疗提供有效的途径。
2.2 海马(hippocampus)福尔马林及CFA引起的疼痛均可降低海马中BDNF的蛋白及mRNA水平[12]。然而,吲哚美辛不能抑制疼痛与应激引起的海马BDNF mRNA的降低。表明镇痛治疗不能有效的防止应激对海马BDNF mRNA的影响。同时注射CFA及吲哚美辛,直到注射90 min后,后者才表现出镇痛作用,但给药24 h后海马BDNF mRNA表达仍然下调,表明短暂的疼痛刺激也可能引起海马神经元慢性的可塑性变化[8]。提示早期使用抗抑郁药可能有助于预防疼痛引起的抑郁症状。
疼痛与抑郁均可改变下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis,HPA)活性,刺激这一系统可以引起海马神经元发生可塑性变化[12, 13],增加的糖皮质激素水平可抑制海马BDNF含量[12]。如注射福尔马林引起的疼痛或者束缚应激均增加HPA轴活性,表现为血皮质酮水平增高,与此同时海马BDNF表达降低[13]。此外,疼痛和抑郁均可引起海马神经元形态及海马体积的变化,如慢性疼痛(CFA 21d)及慢性应激(反复束缚10d)均可明显降低海马齿状回神经元的再生率,表现为BrdU阳性神经元数量降低[13]。研究表明,炎性痛及应激均可改变海马神经元中的cAMP反应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)活性。BDNF基因启动子有CREB结合位点,因而BDNF转录也可能受CREB调节[12]。这些蛋白参与活性依赖的基因表达,被认为在介导疼痛或抑郁的突触可塑性中发挥作用。如CFA大鼠海马p-CREB水平降低,与获得性无助抑郁症大鼠海马p-CREB的变化一致[14]。
调节神经元的分化、存活是BDNF的重要生理功能之一,也是BDNF功能紊乱介导抑郁的机制之一。反复应激引起的抑郁症状可降低海马BDNF蛋白及 mRNA的表达,并引起包括海马在内的多个脑区神经元萎缩甚至消失。增加海马BDNF的表达后,萎缩的树突恢复正常,神经元未见明显消失[15]。另一方面,良好的环境与积极行为的相互作用可促进神经元再生,后者对情绪障碍疾病带来有利的影响。如富足环境可促进神经元发生,同时增加BDNF表达,并伴有海马齿状回新生细胞增加及海马颗粒细胞层增大[6]。同样的,对抑郁症患者抗抑郁药、电休克治疗可增加BDNF蛋白及其基因表达[12],发挥神经保护作用[5]。
TrkB受体功能的变化也参与抑郁症的发生发展。自杀倾向是抑郁症的严重并发症,在抑郁症自杀患者尸检时发现其海马TrkB磷酸化减少[16]。此外,BDNF及其TrkB受体功能的正常发挥也是抗抑郁药发挥效应的基础。如过表达海马TrkB的负突变体,减弱了下游TrkB信号通路,可导致丙咪嗪和氟西汀无法发挥抗抑郁效应[6]。
除了上述因素,神经调质的调节、细胞内信号通路及基因表达调控等机制也参与抑郁症的发生发展。如抑郁状态下血浆糖皮质激素水平增高,而后者不仅抑制BDNF表达,还可抑制BDNF介导的MAPK/ERK通路的激活[6]。另一方面,提高海马BDNF水平活化TrkB受体后,可激活下游的CREB,促进其磷酸化,启动核转录[8]。基因表达调控方面,慢性挫败应激(一种抑郁症模型)可降低海马BDNF,而抗抑郁药可通过修饰BDNF基因组蛋白逆转此效应[15]。人类BDNF基因第66密码子蛋氨酸被缬氨酸替代(Val66Met)可影响BDNF的功能并减少重症抑郁患者海马区容量[3]。
2.3 前额叶皮质(prefrontal cortex,PFC)PFC可分为背外侧前额叶皮质(dorsolateral PFC,DLPFC)及腹内侧前额叶皮质(ventromedial PFC,vmPFC),前者与运动皮质等存在密切联系,而后者主要投射至与情绪相关的结构,以及调节奖赏与动机行为的脑区[16]。
内脏痛患者DLPFC及vmPFC的活性均明显增高。抑郁症增强疼痛反应与PFC神经元活化有关[17],主要表现在:(1)疼痛可改变PFC活性,如疼痛减轻时右侧PFC活性增高。(2)SPECT发现MDD患者感受压痛时,PFC区活动升高,而抗抑郁治疗后降低,因而PFC神经元活性的变化可能是痛觉过敏的机制之一。此外,PFC形态学的改变导致神经病理性疼痛患者疼痛与情绪调节障碍[18],后者可能进一步促进抑郁状态的形成。动物实验中,疼痛可引起PFC的BDNF表达增加。如大鼠经CFA处理后痛阈降低,手术对侧PFC的BDNF及TrkB免疫阳性神经元增多,降低CFA大鼠PFC的BDNF水平可缓解疼痛[19]。
PFC也参与抑郁症的病理生理过程。MRI研究发现,与健康者相比,重症抑郁患者PFC区容量变小,尸检也支持这一观点,可能与胶质细胞变小有关[16]。功能影像学研究表明,抑郁状态下vmPFC和DLPFC活性相反:vmPFC在静息时活性增高,而DLPFC降低。这些结果提示vmPFC/DLPFC活性失平衡参与抑郁症病理过程。临床研究中,慢性抑郁患者PFC中BDNF与TrkB表达减少,抑郁症自杀患者PFC的TrkB磷酸化减少[16]。动物实验表明,应激引起的抑郁状态使PFC区BDNF表达降低,神经元胞体与树突萎缩及神经可塑性的降低[2、20],后者可能进一步的引起情绪紊乱及慢性疼痛。此外,BDNF也是CREB的下游,抑郁状态下BDNF表达降低可引起下游PI3K-CREB磷酸化降低,继而又可进一步下调BDNF,形成恶性循环[21]。抗抑郁药可以增加抑郁症大鼠PFC中BDNF mRNA表达。依他普仑可增加出生13 d大鼠海马及PFC的BDNF蛋白及其mRNA与TrkB mRNA水平[16]。此外,氟西汀还可增加PFC中p-ERK2表达,提示氟西汀主要通过ERK-CREB通路增加p-ERK2与p-CREB,继而启动下游核转录过程。除了使用药物,电休克治疗也可使PFC区BDNF表达增加并缓解抑郁症状[2]。 值得关注的是,此处抑郁引起的PFC中BDNF表达下调似乎与前述疼痛状态下BDNF表达增加相悖,这可能与上述研究结论来自于独立的抑郁或疼痛模型而非同时表现出抑郁及疼痛样行为的个体。进一步有效的将疼痛及抑郁表型整合于同一研究对象,可能为统一PFC中BDNF蛋白表达及功能变化在疼痛-抑郁共病中的作用提供新的切入点。
2.4 杏仁核(amygdale)近年来,影像学研究表明杏仁核功能的变化也是疼痛-抑郁共病的病因之一。杏仁核有很多亚核组成。其中杏仁中央核(central amygdala,CeA)及基底外侧核(basolateral amygdala,BLA)尤为关键[16]。
杏仁核通过与丘脑、下丘脑等结构之间的联系调节伤害性信息的传递[14]。其中,脊髓-臂旁核(parabrachial nucleus,PB)-杏仁核环路中的BDNF是疼痛感受重要的神经调质。此神经环路将脊髓上传的伤害信息从臂旁核传递到泛杏仁结构的中央部(central extended amygdala,EAc),后者介导疼痛的感觉运动、情绪及情感成分[22]。PB来源的BDNF作用于突触后杏仁中央核胞膜上的TrkB,调节其功能。BDNF-TrkB结合后可易化谷氨酸能递质传递,并引起杏仁核GABAa受体迅速内化,导致其神经元兴奋性增高[22]。此外,杏仁核中的BDNF还介导了吗啡镇痛的过程。吗啡镇痛时,激活杏仁核的μ阿片受体,引起GABA神经元功能抑制,去抑制性的增强可被BDNF兴奋的神经元[22]。另一方面,通过抑制杏仁核中BDNF作用(注射TrkB的功能抗体)可减弱吗啡的镇痛作用。
除了疼痛感受,杏仁核中的BDNF也参与抑郁行为的调控。静息状态脑功能研究发现基底杏仁核的兴奋性与抑郁症的严重程度呈正相关[16]。在动物实验中,增加BLA中BDNF表达量可诱发小鼠的抑郁行为,这可能与BLA的树突面积增加及棘突密度增加有关,后者可能引起杏仁核体积增大及功能性传出增加。间断浸入水中应激后杏仁核BDNF mRNA增加,慢性社交挫败应激引起BLA和CeA的BDNF mRNA增加,然而反复束缚或急性应激24 h后杏仁核BDNF mRNA降低[16]。另一方面,BDNF基因转录水平的调控也介导抗抑郁药的效应[15]。
2.5 腹侧被盖区-伏隔核(VTA-NAc)快感缺乏是某些抑郁症患者的核心症状,即没有获得奖赏的动机及行为。中脑腹侧被盖区-伏隔核(ventral tegmental area-nucleus accumbens,VTA-NAc)多巴胺奖赏环路表达BDNF并在动机与奖赏中发挥作用。因而,此通路中BDNF功能紊乱可能是抑郁患者快感缺失的神经生物学基础。
基础研究中,增加VTA-NAc环路中BDNF表达可诱发抑郁行为[23]。如VTA-NAc注射BDNF可以明显的降低体重,并增加强迫游泳时间,而NAc过表达TrkB的负性突变体可以逆转上述效应。在社交挫败抑郁小鼠中,通过重组酶(Cre)介导特异性敲除VTA的BDNF基因可以缓解抑郁。提示负性情绪刺激可以激活VTA-NAc中BDNF信号通路。
VTA-NAc环路中BDNF通过一系列下游信号通路参与疼痛与抑郁行为的调控。如VTA前部或后部注射可过表达PLC-γ的病毒,可以分别诱发或者缓解抑郁[23]。VTA-NAc环路CREB也参与BDNF介导的致抑郁效应。如增加NAc区的CREB的表达可引起抑郁样表现,包括出现奖赏行为减少即快感缺失及强迫游泳时间延长即行为绝望,这可能与BDNF激活MAPK/ERK信号通路增加CREB有关[16]。
VTA-NAc也是调节疼痛感受的重要神经环路。研究表明,VTA多巴胺能神经元活化参与疼痛的调节,健康受试者预期可能发生伤害性刺激时VTA区神经元活性增高[24]。在脑卒中后疼痛患者,进行NAc脑刺激治疗可缓解疼痛[25]。NAc注射μ或δ阿片受体拮抗剂可逆转鞘内注射μ阿片受体激动剂缓解疼痛的效应[26]。
2.6 其他除了上述结构,前扣带皮质(anterior cingulate cortex,ACC)及脑干的某些结构,如中脑导水管周围灰质(periaqueductal grey,PAG)等脑区也参与疼痛与抑郁的调节。如神经病理性疼痛可导致ACC中BDNF的mRNA降低,并引起抑郁行为,这些效应可被侧脑室注射4-甲基儿茶酚胺缓解[27]。炎性痛时PAG的BDNF增加,此外,建立神经病理性疼痛模型前进行束缚应激可加重机械痛及抑郁行为,并增加PAG区BDNF mRNA。
3 血液中的BDNF人类血小板中含有大量的BDNF,如血清BDNF的含量远高于血浆,这一差异是凝血过程中血小板脱颗粒引起的。人类血浆中BDNF也可能来源于血管内皮细胞和平滑肌细胞。此外,活化的巨噬细胞和淋巴细胞也可能分泌BDNF[28]。
伤害性感受器兴奋及疼痛可激活血小板、其它血细胞或血管平滑肌细胞,如纤维肌痛患者血小板被激活,且血清BDNF含量较正常对照者明显增加[28]。除了释放增加以外,其他多种因素,如纤维肌痛引起肾上腺皮质功能减退及糖皮质激素分泌减少,可去抑制性的增高血清BDNF;此外,慢性疼痛患者血IL-6表达上调,可促进单核细胞分泌BDNF。
在抑郁状态下,血清BDNF含量降低,抗抑郁药、电休克等治疗后血液中BDNF含量增加 [2, 28]。一项包括9 484例患者的荟萃分析发现血清BDNF与抑郁症严重程度负相关[29]。血小板是血清BDNF的主要来源,研究发现血小板和神经元来源于胚胎发育期神精嵴中的共同结构;另一方面,BDNF可透过血脑屏障[28]。此外,抑郁状态下血和中枢的某些脑区中BDNF含量有相似的变化趋势,如抑郁个体血浆BDNF降低伴有海马BDNF表达下调,抗抑郁后血浆及海马BDNF表达升高 [3, 5]。提示BDNF含量的变化未来可能成为疼痛、抑郁症及其治疗有效性的外周标记物[29],然而其可靠程度尚需深入的研究。
4 结语综上所述,疼痛-抑郁共病现象与疼痛-情绪相关传导通路的整合有关,这些结构主要包括:脊髓、海马、PFC、杏仁核、VTA-NAc环路,前扣带皮质及一些脑干结构等脑区(Fig1)。这些脑区中的BDNF是疼痛-抑郁共病重要的分子机制。不同脑区中BDNF及其下游不同信号分子的功能的变化,介导了疼痛-抑郁共病过程。此外,血液中BDNF水平也可能成为疼痛、抑郁症及其治疗转归的外周标记。进一步的平行、随机、对照、双盲、前瞻性的研究可能为阐明疼痛-抑郁共病的发病机制及提高其疗效提供新的途径。
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