早发性抑郁症(early-onset depression),是指在未成年期(主要包括儿童期和青少年期)发病的抑郁症[1]。调查表明,重症抑郁(major depressive disorder,MDD)在儿童和青少年中有较高的发病率、复发率和死亡率,严重影响儿童和青少年心理社会功能的正常发展,并可能造成终生损害。尽管早发性抑郁和成年抑郁在临床表现和病程方面有一定的相似性,但两者的神经生物学改变以及对治疗的反应存在明显差异。其中最突出的是抗抑郁药物治疗早发性抑郁患者的效果不及治疗成年抑郁[2],只有选择性5-HT重摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)批准用于该病的临床治疗[3],提示中枢五羟色胺(5-hydroxytryptamine/serotonin,5-HT)能系统改变可能是早发性抑郁神经生物学改变的最主要机制,其神经回路有着独特的病理生理变化。
1 中枢5-HT能系统在早发性抑郁中的功能改变早发性抑郁和成年抑郁患者都存在单胺能神经递质系统的失调,但其异常的表现并不相同。研究发现,抑郁症动物模型(flinders sensitive line,FSL)大鼠中,在成年大鼠伏核和下丘脑所检测到的单胺类神经递质及其代谢产物都较正常对照组(SD大鼠)增加[4, 5],而青春期前的FSL大鼠伏核只有一些单胺类代谢产物较对照组(SD大鼠)增加[2]。具体地说,成年FSL大鼠伏核和下丘脑的5-HT、5-HT代谢产物5-HIAA、多巴胺、组胺代谢产物DOPAC和高香草酸HVA水平较对照组增加[4, 5],而青春期前FSL大鼠只有伏核的5-HIAA水平较对照组升高,下丘脑HVA和5-HIAA水平则较对照组降低[2]。
在几种单胺能神经递质系统中,5-HT能系统是早发性抑郁发病机制中最重要的神经递质系统。研究表明,仅有氟西汀(fluoxetine,属SSRIs)可逆转青幼期大鼠慢性应激诱发的抑郁样行为[6],提示大鼠青幼期应激状态下大脑中枢功能发生了明显改变,而只有脑内5-HT能系统功能异常是较为肯定且稳定的病理改变。有研究检测青幼期习得性无助大鼠不同脑区的单胺类(多巴胺DA、去甲肾上腺素NE和5-HT)含量,结果表明预先经过不可逃避电击刺激大鼠内侧额皮质,腹侧海马的5-HT水平明显低于预先未经过不可逃避电击刺激大鼠,而二者在所检测脑区的DA和NE及其代谢物水平是相似的[7],提示青幼期应激所致应对能力受损可能主要通过5-HT介导。
5-HT广泛分布在各个脑区。在大脑,色氨酸在色氨酸羟化酶-2(tryptophan hydroxylase 2,Tph2)的作用下生成5-羟基色氨酸(5-hydroxytryptophan,5-HTP),进而脱氢生成5-HT。5-HT在突触间隙的释放代谢过程包括重摄取和酶解代谢失活两种方式,进入突触间隙的5-HT一部分被重新摄取回突触前膜,而另一部分则降解代谢,最终生成5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid,5-HIAA)。下面主要从5-HT的合成、运输和信号传导3方面归纳中枢5-HT能系统在早发性抑郁中的功能改变。
1.1 5-HT合成不足研究证实,抑郁症的发病机制与5-HT缺失综合征有关,比如抑郁症患者脑脊液中的5-HT代谢物浓度降低、抑制5-HT合成会诱发抑郁症状等[8]。抑郁症患者死后尸检发现,大脑几个部位的5-HT转运体明显减少,以及突触后5-HT受体密度升高,这可能是大脑由于突触间隙5-HT减少而发生的代偿性变化[9]。色氨酸吸收障碍以及5-HT合成障碍都会导致5-HT合成不足。
色氨酸是5-HT前体物质,色氨酸的吸收关系着大脑5-HT的水平。2 d低色氨酸饮食便可造成机体色氨酸不足[10]。饮食中色氨酸摄入不足,会导致机体缺乏色氨酸,从而引起重度抑郁症患者病情恶化[11],或者使有情感性精神障碍家族史的正常人出现抑郁症状[12, 13]。西班牙研究者Vicente等[10]发现,青少年抑郁症患者的糖吸收障碍(主要是乳糖,其次是果糖)患病率较正常青少年患病率高,而乳糖、果糖吸收障碍的青少年患者检出抑郁症状的比率也高于健康青少年。以上研究结果可能由于机体色氨酸与没被吸收的糖类(乳糖、果糖)形成不可吸收的复合物,该类复合物会干扰色氨酸的吸收。另外,一些神经递质前体如酪氨酸、苯基丙氨酸等与色氨酸存在竞争,如果摄入这些与色氨酸竞争的氨基酸过量,会影响大脑的色氨酸水平,并会降低5-HT的生物合成[10]。另外,若色氨酸转化为犬尿素,也会抑制5-HT的合成[14],引起抑郁症。
色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase,Tph)催化色氨酸合成5-HTP,是5-HT合成的限速酶。现在发现Tph存在两种亚型(1型和2型)。目前认为Tph1不影响成人脑部5-HT合成,而Tph2只在中脑5-HT能神经元表达,是脑部5-HT合成的催化酶。Tph2的各种遗传变异,和/或其它维持5-HT水平稳定的蛋白编码基因的各种变异,都会产生同样的结果:细胞外5-HT水平降低,和/或5-HT神经传递异常。目前认为,抑郁症的发病机制与Tph2的各种遗传变异共同作用相关,而不是取决于某种单一的变异[15]。Rotberg等[16]研究表明,西酞普兰(citalopram)对携带Tph2-703G和5-HTTLPR L等位基因的抑郁症和/或焦虑症儿童青少年患者治疗有效率最高(达80%),其次是Tph2-703G/5-HTTLPR S和Tph2-703T/5-HTTLPR L等位基因,有效率达67%,而对Tph2-703T和5-HTTLPR S等位基因的儿童青少年患者治疗有效率最低,只有31%。这一结果从治疗的角度反证Tph2基因和5-HTTLPR可能共同影响早发性抑郁的发病。
1.2 5-HT运输过程异常5-HT转运体蛋白(5-hydroxytryptamine transporter,5-HTT)从神经突触间隙中移除5-HT,使其重新摄取进入突触前神经元,直接影响突触间隙可利用的5-HT的浓度,从而在5-HT能神经传递的调节中起关键作用。据Dahlstrm等[17]报道,在接受药物治疗的早发性抑郁患者中,有抑郁症状的患者下丘脑/中脑的5-HTT效能较无抑郁症状者同脑区5-HTT效能明显升高,而这两个脑区的5-HTT结合率与年龄无关。在另一项研究中,Sallee等[18]检测了24名无药物治疗的早发性MDD患者的血小板5-HT转运体蛋白(serotonin transporter protein,5-HTPR)结合力,发现这些患者的血小板5-HTPR结合容量较正常对照组减少。
5-HTT功能与5-HTT基因多态性有关。5-HTT基因存在3个多态性位点,其中研究较多的是5-HTTLPR (5-HTT gene-linked polymorphic region)。5-HTTLPR由5′启动子区44 bp的插入/缺失形成长型(L)和短型(S)两种等位基因,从而产生L/L、L/S、S/S 3种等位基因类型。5-HTTLPR调节5-HTT基因的转录,S型较L型转录效率低,在L/L、L/S、S/S 3种基因型中,L/L基因型转录效率最高。Nobile等[19]报道,早发性MDD组患者血小板5-HT摄取速率和5-HT解离常数均降低,正常对照组L/L基因型摄取速率明显高于抑郁症组同种基因型,而另外两种基因型(L/S和S/S)抑郁症组和对照组之间的摄取速率差异无显著性,表明L/L基因型对早发性抑郁发作期间的5-HT摄取速率降低程度有实质性影响。
5-HTT、5-HTTLPR的作用都与年龄相关。研究表明,5-HTTLPR的S型和LG型等位基因,导致5-HTT低表达,与抑郁症的大脑改变有关,会提高抑郁症的患病风险。与之相悖的是,阻断5-HTT可以缓解抑郁症状[20]。啮齿类动物实验表明,幼年抑制5-HTT会引起青少年期抑郁症,而成年抑制5-HTT不仅不会引起抑郁样行为[21],还能改善抑郁症状,说明发育过程调节5-HTT效能对大脑功能的影响[20]。在成人体内试验中,5-HTTLPR似乎并不影响大脑5-HTT的表达,这表明5-HTT基因多态性对大脑功能的影响可能是由于发育早期脑部神经的变化[22]。5-HTTLPR低表达基因型(S/S and S/LG)携带者,发育早期5-HTT效能降低,在青春后期会表现出抑郁症患病风险增加的大脑改变(大脑杏仁核活动亢进,以及杏仁核与前额叶皮质联系减弱[23]),而发育晚期5-HTT效能降低,与使用了SSRI治疗同理,能够缓解抑郁症状[20]。
基因与环境存在交互作用(G×E)。应激性生活事件(stressful life events,SLEs)对抑郁症发展有影响,其影响程度与5-HTTLPR的功能多态性相关,携带S型基因较L/L型基因更容易受到SLEs影响[24]。抑郁症患儿和自杀儿童似乎更多是携带S型基因,S型基因可能使他们在经受SLEs时更容易形成或加重抑郁症[25]。Jessica等[26]研究表明,携带S型基因的儿童和青少年经受长期的家庭紧张(非近期、急性紧张刺激)下,未来患早发性抑郁的风险增加。近年来有关5-HTTLPR与早发性抑郁关系的研究主要来源于高加索人种,只有小部分来自非高加索人种。一项来自日本的研究报道,5-HTTLPR多态性与负性环境之间不存在与日本早发性抑郁患病相关联的交互作用[27]。同样,我国一项研究显示,尚不能认为5-HTTLPR多态性与青少年MDD存在关联,5-HTTLPR和SLEs之间不存在与青少年MDD患病相关联的交互作用[28]。因此,G×E是否影响着早发性抑郁的发病、以及是否与人种相关,有待进一步研究确定。
1.3 5-HT信号传导过程异常5-HT需要被释放至突触间隙,作用于靶细胞,与突触前膜和突触后膜的5-HT受体结合后才能最终发挥生理作用。多数研究和抑郁症自杀者的尸检结果证实:在抑郁症患者脑内,分布于皮质-边缘系统的突触后5-HT1A受体表达降低、结合能力下降;而分布于中缝核的5-HT1A自身受体表达升高、结合能力增强[29]。突触前5-HT1A自身受体结合能力的增高使5-HT能神经传导低下,而突触后5-HT1A受体结合能力降低则减弱了5-HT介导的行为反应[30, 31]。因此,抑郁症的发生与突触前后膜5-HT1A受体的共同作用密切相关[29]。目前很少关于5-HT受体在早发性抑郁发病中的作用研究,笔者并未找到相关文献。
2 中枢5-HT能系统发育在早发性抑郁病生理中的作用早发性抑郁的独特反应可能与大脑的发展阶段密切相关[1]。儿童期和青春期是神经系统发育和功能成熟的重要阶段。这两个时期的神经系统发展变化可能参与早发性抑郁的病理生理,尤其是单胺能神经递质系统结构和功能的变化,与早发性抑郁的病理生理和药物治疗反应密切相关。不同的神经递质系统由于发育成熟的时间不同,因而对早发性抑郁和成年抑郁的影响不同。这使抑郁症的发病机制与年龄相关,也使抗抑郁药的治疗效果与年龄相关。在大鼠实验中,三环类抗抑郁剂(主要抑制去甲肾上腺素重摄取)的治疗效果之所以会延迟出现,是因为去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)能系统成熟时间晚于5-HT能系统[32]。Murrin等[33]进行了一系列基础研究,观察大鼠大脑NE能系统和5-HT能系统的发育过程。刚出生的时候,5-HTT已经接近成年水平,而到出生后第3周,5-HT能神经系统已经充分发育完成,脑部5-HT达到成年水平。与之对比,NE转运体(norepinephrine transporter,NET)在出生后第3周才达到成年水平,直到出生后第5周NE能神经系统才发育完成,脑部NE水平约在出生后30~40 d达到成年水平。这些发现说明,大鼠在出生后21 d时,5-HT能系统已发育完成,非常接近成年水平,而NE能系统仍在发育当中。如果抗抑郁药的有效性以其作用的神经递质系统完全发育成熟为基础,那这或许可以解释为什么作用于5-HT系统的药物比作用于NE系统的药物对早发性抑郁的疗效更好[1]。另一方面,在发育的过程中,尽管5-HTT的浓度很早就达到了成年水平,但是5-HTT的功能(亲和力)还在不断地向成年水平转化。在这转化过程中,5-HTT的功能(亲和力)存在很大的个体差异。这可能在一定程度上说明了为什么SSRIs对早发性抑郁患者的治疗效果个体差异大[32]。
3 针对早发性抑郁5-HT能系统的治疗目前氟西汀(fluoxetine)是FDA唯一批准用于18岁以下抑郁患者的药物,另外依他普仑(escitalopram)批准用于12岁以上早发性抑郁患者[32]。这两个药物都是SSRIs,其作用机制是阻止5-HT重摄取,从而增加胞外5-HT浓度。长期使用fluoxetine能大幅提高大脑胞外5-HT的浓度[34]。在使用citalopram治疗的抑郁症和(或)焦虑症的儿童和青少年患者中,对比5-HTTLPR L/L和L/S基因型,S/S基因型患者的治疗效果较差,有关焦虑不安的报道也更少[35]。然而,fluoxetine和escitalopram对早发性抑郁的治疗效果不如治疗成年抑郁,这使早发性抑郁的治疗现状不容乐观[32]。更值得关注的是,尽管fluoxetine在治疗儿童和青少年精神类疾病方面是有效的,但有不少报道明确指出,fluoxetine可使抑郁和焦虑加重,甚至引起自杀行为[34]。实验指出,fluoxetine的治疗效果与年龄相关,和成年大鼠相反,青幼期大鼠接受fluoxetine给药后会增加抑郁样行为[3]。将患者教育、家庭教育、认知行为治疗及抗抑郁药物治疗结合一起,这样的综合疗法对早发性抑郁的治疗效果最好[25]。
4 小结与展望5-HT能系统各构成环节异常都可以单独或共同造成5-HT能系统功能失调,包括5-HT前体色氨酸减少,5-HT合成、释放、重摄取和代谢障碍,突触前和突触后5-HT受体异常等。目前有关中枢5-HT能系统在早发性抑郁发病中的作用研究,主要集中在5-HT合成(色氨酸、Tph)、5-HT运输(5-HTT、5-HTTLPR)、5-HT能系统发育成熟等方面。综合全文,就中枢5-HT能系统在早发性抑郁发病机制中的作用,笔者认为需在以下方面进一步研究:①丰富5-HT合成-释放-代谢各个关键环节的研究。如5-HT代谢(单胺氧化酶A (MAOA))、5-HT信号传导(5-HT受体)等等,这些环节在成年抑郁中已有深入的研究,但在早发性抑郁中的研究尚且不足。还需进一步认识儿童青少年期5-HTT的构象特异性,这可为研发治疗早发性抑郁的新型SSRIS提供新思路[36]。②加强5-HT能系统各环节之间相互作用的研究,以及比较不同脑区5-HT能系统的异常表现。比如,激活5-HT1A受体会减少5-HT的合成和释放[29],5-HT能系统各环节之间是否存在相互作用以及如何相互作用,有待进一步研究。此外,上文提到在青春期前FSL大鼠大脑中,不同部位的5-HT代谢产物5-HIAA水平有升高也有降低,与成年鼠表现不同[2]。据此推测早发性抑郁中枢5-HT浓度可能不是单纯的减少,这需要进一步研究证实。③研究5-HT能系统与其它神经递质系统之间的关系。其它单胺类神经递质系统(如NE、多巴胺等)也很重要,5-HT能系统与这些递质系统之间是否相互作用,同样需要深入探讨。
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