近年来出现的表观遗传学使多年来分子生物学公认的法则遇到了前所未有的挑战。基因组携带两类遗传信息，一类指的是生命必需的蛋白质的模板，另一类提供选择性基因表达(何时何地何种方式)的指令，前者称为编码信息，后者称为表观遗传信息，只有把两者研究清楚，才能真正解读细胞的生命过程，才能进一步了解细胞分化、发育和疾病发生的机制。
表观遗传学的功能包括干细胞的分化、决定性别有关X染色体失活、基因组印迹的形成、记忆形成过程、造血系统、神经系统和肌肉组织的修复与再生等。本文着重介绍认知功能与表观遗传学，以飨读者。
1 何谓表观遗传学及其主要的细胞学基础[1, 2, 3, 4]一般意义上的遗传学指基于DNA序列改变导致基因表达水平的变化，如基因突变、基因杂合丢失和微星不稳定等，表观遗传学指非DNA序列改变，是细胞内除了遗传信息以外的其它可遗传物质发生的改变。表观遗传学研究主要包括染色体重塑、组蛋白修饰，DNA甲基化，非编码RNA调控等。
真核细胞的特征是有细胞核，细胞核包含了真核生物几乎所有的遗传物质。真核生物基因组DNA储存在细胞核内的染色质中，核小体（nucleosome）是构成真核生物染色体的基本结构单位。各核小体串联而成染色质纤维，核小体DNA长度约为165个碱基对，其中缠结在组蛋白八聚体周围的核心DNA（core DNA）约1.65圈，约合147个碱基对，而相邻的核小体之间的自由区域（linber DNA）为20-50个碱基的长度，也就是基因组的75%~90%被核小体所占据。组蛋白八聚体由H2A、H2B、H3和H4各2个拷贝组成，每个核心组蛋白都有两个结构域：组蛋白的球形折叠区和氨基末端结构像一条尾巴（tail）位于核小体的球形结构以外，可同其它调节蛋白和DNA发生相互作用，染色体的高级结构和基因的转录调控都与组蛋白密切相关。核小体组蛋白的“尾巴”可以发挥“信号位点”的作用。
上面已谈到表观遗传学是指非DNA序列改变，而是改变染色质结构导致基因表达水平的变化。那么，染色质结构改变如何导致基因转录和表达水平改变的呢？
其一，在细胞里，DNA-染色质的形式存在，核小体是染色质的基本结构单位，75%~90%的基因组存在其中，核心组蛋白的“尾巴”的各种位点通过多种转移酶的作用，发生共价修饰，组蛋白通过电荷相互作用（组蛋白尾巴带正电荷，DNA带负电荷）如组蛋白乙酰化修饰可以通过电荷中和方式削弱组蛋白-DNA或核小体-核小体的相互作用，或引起构象的变化，破坏核小体结构，使DNA接近转导机构，激活转录。
其二，为保证染色质的DNA与蛋白质的动态结合，细胞内产生了一系列特定的染色体重塑复合物，也称重塑子，它们利用水解ATP的能量通过滑动、重建、移除核小体等方式改变组蛋白与DNA结合状态，使蛋白质易于接近目标DNA。依据重塑子包含的ATP酶中催化亚基结构域的不同，把重塑子分为SWI/SNF、ISWI、CHD、IN080四大家族。组蛋白修饰后如乙酰化的组蛋白可以募集转录复合物进入到一个基因位点，影响转录。
2 认知过程中的表观遗传学机制通过新信息或经验获得的记忆可保持数月、数年，甚至终生，而长时间保持存活的蛋白质或mRNA的半衰期只有24 h，显然，二者之间存在很大的矛盾，那么记忆的物质基础到底是什么？1984年，Crick提出了一个假设，即记忆编码在染色体的DNA上，虽然当时他并不是十分确信，但现已澄清，染色体是信息的携带者，而且可以代代传下去，染色体结构或化学上的改变与认知功能的关系可作如下的理解：表观遗传学的改变是对来到大脑的信息、应激和神经元活性改变做出结构上的适应，最终将信息带至并激活特异性基因表达程序。目前研究证明，在脑的一些区域发生的表观遗传学改变如组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化可以稳定地改变动物的行为，包括学习、记忆、抑郁、药物依赖、突触可塑性等等，为长记忆的形成、巩固和突触可塑性的形成、维持提供解释[5, 6, 7, 8]。
阅读近十几年发表的有关表观遗传学文章后，解决了长期以来认知过程中令人费解的一些问题，本文着重介绍在脑的不同区域（主要是海马和脑皮层）组蛋白修饰和DNA甲基化在认知过程中的作用及其可能的机制。
2.1 组蛋白乙酰化[9, 10, 11]一系列表观遗传学改变都能影响记忆过程，其中组蛋白乙酰化，具有明确、显著地促进记忆的形成和巩固。组蛋白乙酰化是通过组蛋白乙酰化酶(HATs)催化完成的。HATs将带正电荷的乙酰基转移到组蛋白N末端尾区内赖氨酸侧链的ε-氨基。组蛋白乙酰化酶被分成3个主要家族：GNAT超家族，MYST家族和P300/CBP家族。将乙酰基从组蛋白移走，由组蛋白去乙酰化酶(HDACs)催化完成，HDACs被分成4类：Ⅰ类，锌依赖型HDACs，Ⅱ类和Ⅳ类HDACs,Ⅲ类NAD依赖性HDACs。在哺乳动物中，海马在记忆形成中起重要作用。许多学者以海马区域作为研究对象，研究了组蛋白乙酰化对条件性恐惧中的背景记忆(contextual memory)和空间记忆的影响。研究证明组蛋白乙酰化或抑制HDACs活性都能增强条件性恐惧中的背景记忆和Morris水迷宫中的空间记忆以及增加突触可塑性(synaptic plasticity)。应当指出的是，脑中组蛋白乙酰化不是独立于其它组蛋白修饰而存在，而是在组蛋白乙酰化的同时，也往往存在组蛋白磷酸化、甲基化。组蛋白乙酰化削弱了组蛋白与DNA之间的静电亲和力，从而促进染色体结构接近转录基因机构，引起基因持续性改变，增加神经元活动，乙酰化修饰后的组蛋白也可以募集其它相关因子[10, 11, 12, 13]，如转录复合物，进入到基因位点，影响转录。
2.2 组蛋白乙酰化的调节机制[14, 15, 16] 2.2.1 神经元活性与组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化可由许多类型的神经元活性所调节，例如，KCl介导的神经元去极化引起海马培养中的核心组蛋白H2B乙酰化的增加，再如，特异性受体激动剂可兴奋多巴胺能、乙酰胆碱能、谷氨酸能途径，增加小鼠海马H3K14和H3S10的乙酰化，在所有这些情况下，组蛋白乙酰化都伴有细胞外调节激酶ERK(MAPK家族中的一员)的激活，直接激活MAPK-ERK信号途径可增加组蛋白乙酰化，而MAPK-ERK抑制剂则可阻断组蛋白乙酰化[16, 17, 18]，这些研究表明，神经元活性引起组蛋白乙酰化是通过MAPK依赖性途径的激活，而且也可能是通过H3S10磷酸化之间的对话。后者常与在蛋白乙酰化同时存在，从染色体脱离的HPAC2引起的神经活性，也能改变组蛋白的乙酰化，用BDNF刺激皮层神经元，能引起HDAC2在胞嘧啶262和274位的硝基化及随后组蛋白的高乙酰化及随后组蛋白的乙酰化，并伴有神经营养因子依赖性基因表达的增强。已知MECP2可增加BDNF的表达，但被HDAC2负面调节。因此，神经活性参与了以HDAC2和BDNF为中心的正性反馈，该系统导致组蛋白乙酰化和基因自身的持续表达。
2.2.2 突触可塑性与组蛋白乙酰化长时程突触可塑性涉及突触维持和交流有关基因表达的改变，已有充分材料证明，组蛋白乙酰化促进这一改变，例如在海兔(Aplysia)组蛋白乙酰化能诱导长期易化(LTF)并伴有CREB结合蛋白CBP的增加[19]，类似的改变也在突触素(synapsin)的启动子区域观察到，突触素与LTF和LTD均有关。不过，伴有CREB乙酰化的减少，正常情况下，诱导LTF需施加强电刺激，但如果提前给予RNA干扰(RNAi)，弱的电刺激也能诱导LTF。这一发现提示，组蛋白乙酰化程度与突触可塑性程度密切相关，HDAC1能增加天然存在的突触传递过程，在哺乳动物的LTP也与组蛋白乙酰化水平有关。LTP诱导可平行出现H3和H4组蛋白乙酰化的增加，从研究中还明显看出LTP促进乙酰化，改变特异地存在于与突触传递有关基因如Reelin和BDNF启动子区域，这一结果与前述看法一致，即在组蛋白乙酰化过程中存在一个基因自身持续性改变的正性反馈系统。此外，有关HATCBP的研究表明，增加组蛋白乙酰化能促进LTP，部分或完全缺失CBP功能的小鼠出现组蛋白乙酰化水平的下降和LTP形成受阻。不过，不依赖转录的早期LTP不受影响。
2.2.3 记忆形成与组蛋白乙酰化[20, 21]在低等生物和哺乳动物进行的研究证明，不管哪种记忆类型或哪种记忆时相(记忆获得，巩固和再现)都能对组蛋白乙酰化进行调节，例如背景性和线索性恐惧记忆(fear memory contextual and fear memory cued)都能增加H3乙酰化，小鼠眨眼条件反射(eye-blink conditioning)和大鼠潜伏抑制(latent inhibition)能分别增加组蛋白H3和H4乙酰化，大小鼠物体识别记忆(Object recognition memory)伴有H3和H4乙酰化的增加，此外优先食物转换(social transmission of food preference)和食物厌恶记忆(food aversion memory)等均能增加H3乙酰化，空间记忆(spatial memory)伴有H2B,H3和H4乙酰化。
从上述组蛋白乙酰化研究的论述可得出以下几点结论：
(1) 组蛋白乙酰化，不是脱离开其它组蛋白修饰而独立存在，即在发生组蛋白乙酰化的同时，也有组蛋白磷酸化、甲基化等的发生，其它表观遗传学改变对组蛋白乙酰化起了协同作用。
(2) 神经元活性可调节组蛋白乙酰化，神经元活性的启动需要MAPK-ERK信号途径的激活。
长记忆和突触长时程增强均涉及许多基因的转导和表达，最常见和最重要的基因包括即早基因Zif/268,Creb,Bdnf和Reelin等。
(3) 许多种类的神经活性存在一个以BDNF和HDAC2为中心的正性反馈系统，该系统可导致组蛋白乙酰化和基因自身持续表达程序。
(4) 在多种生物体和细胞研究中观察到各种不同类型的记忆模式和不同记忆时相都能引起组蛋白乙酰化，进而促进记忆和有关基因的转录和表达。
(5) 组蛋白乙酰化能引起长记忆的形成和巩固，但对无须转录的短记忆和早期LTP没有影响。
2.3 神经元活性是如何引起组蛋白乙酰化，它的作用机制是什么?[11]途径之一，神经元活性包括LTP和学习激活G蛋白偶联受体(GPCRs)，然后依次激活腺苷环化酶(AC)产生cAMP，后者激活PKA，PKA磷酸化MEK(MAPK家族中的一员)，MAPK的家族成员能直接磷酸化组蛋白，随后启动组蛋白乙酰化。
途径之二，神经元活性可通过钙内流引起膜去极化，然后激活CAMKⅡ，后者磷酸化甲基-CPG结合蛋白2(MECP2)，使MECP2从染色体脱离出来，Calmodulin刺激BDNF启动子区域的基因转导。BDNF激活一氧化氮合酶导致组蛋白乙酰化酶2(HDAC2)的硝基化，在硝基化作用下，HDAC2从染色体中脱离出来并强化硝基化，结果引起BDNF表达并参与正性反馈系统，进而促进记忆-持续性基因表达的改变(见Fig1)。
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| 图 1 神经元活性引起组蛋白乙酰化进而促进记忆形成和有关基因转录、表达的模式图。文中对该图进行了解释。 |
其他一些学者的研究工作指出：激动NMDA受体，抑制磷酸二酯酶(PDE),增加细胞内钙等多种途径均可激活PKA,PKA则可直接激活CBP,如前所述。含有乙酰转移酶活性的CBP与CREB结合，是提高突触可塑性形成长记忆的必备条件；NO启动组蛋白影响记忆的机制有二，一是激活N0-cGMP-CaMKII-CREB磷酸化的信号转导途径；二是NO-依赖性的HDAC的5-硝基化，可增加组蛋白乙酰化，而NO供体与5-硝基谷胱甘肽，可抑制HDAC活性，因而，也能增加组蛋白乙酰化。此外，神经元活动或突触活动引起胞外钙内流入神经细胞内，使MeCP2的S421磷酸化，S80去磷酸化，后者从染色质分离出来，发挥对神经可塑性和记忆的调控作用。
2.4 RNA干扰(RNA interference,RNAi)指内源性或外源性双链RNA(dsRAN)介导细胞内mRNA发生特异性降解，导致靶基因表达沉默，产生相应功能表型缺失，RNA干扰下的基因沉默是表观遗传学的重要内容，人工合成的小RNA(SiRNA)包括miRNA和SiRNA。小RNA序列较短，能指导Argonaute蛋白识别的靶分子并导致基因沉默。
已证明，组蛋白去乙酰化酶HDAC阻遏学习记忆，并在细胞内有广泛分布，人工合成HDACi显然有重要的治疗价值，HDAC2的结构很接近HPAC1，尽管如此，科学家们还是合成许多类型的HDACi，上述各种类型学习记忆和突触可塑性模型证明使用HDAC2i可促进记忆，增强LTP，阻遏记忆下降。
3 组蛋白和DNA甲基化[20, 21]甲基化可发生在组蛋白，也可发生DNA上。尽管这二种甲基化产生的方式、调节机制和涉及的酶与蛋白等有所区别，但二者甲基化的结果是一致的，即他们都能激活基因的转录与表达，从而促进长记忆的形成和提高突触可塑性。这点学术界的看法一致，没有任何异议。下面将重点介绍组蛋白和DNA甲基化是如何形成，又如何影响基因转录及长记忆和突触可塑性的？
真核细胞中，甲基化只发生在胞嘧啶第五位碳原子上，是由甲基转移酶所催化，以S-腺苷甲硫氨酸（S-adnosylmethionine,SAM）作为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶上，DNA甲基化主要发生在CpG双核苷酸序列的胞嘧啶上，哺乳动物异染色质的DNA约有80％的CPG被甲基化，根据作用方式和反应酶不同，DNA甲基化分为两种：维持甲基化（maintenance methylation）和从头甲基化（de novo methylation），前者与DNA复制相关联。当甲基化的双链DNA被复制生成两条的新的双链DNA后，只有亲代链是甲基化的，甲基转移酶是DNMT1，后者则是DNA上甲基化状态的重新构建，它不依据DNA复制在完全非甲基化的DNA碱基位点上引入甲基，是甲基化的建立机制。甲基转移酶依赖于DNMT3a和DNMT3b的活性。
对基因转录的影响：目前研究发现，组蛋白精氨酸甲基化常伴随转录的激活，赖氨酸残基上的甲基化则因赖氨酸所在的位置不同而有差别，赖氨酸甲基化发生在组蛋白H3的第4，第9，第27，第36，第79（K4，K9，K27，K36，K79）位及H4K20位上,其中，在酵母和哺乳动物细胞中H3K4和H336位点被甲基化可以激活转录，而H3K9 K27 K79和H420的赖氨酸甲基化则可抑制转录。
DNA甲基化对基因表达的调节主要表现为抑制转录活性，一种可能的机制是由于DNA甲基化直接抑制了转录因子的结合，不能形成转录复合体，从而也就抑制了基因转录活性[16, 18, 20]。
对记忆的调节作用：Swati Gupta及其同事[21]研究了组蛋白甲基化对成年动物海马部位记忆形成的影响，他们的研究得出如下主要结果：恐惧记忆能触发海马CA1区H3K4三甲基化（转录激活标志）和H3K9二甲基化（转录抑制标志）的变化；H3K4特异的甲基化转移酶MⅡ缺失的小鼠出现长记忆形成障碍；改变组蛋白甲基化与去乙酰化酶（HDAC）抑制相偶联；H3K4三甲基化明显增加两种基因（Zif/268和Bdnf）的启动子，这一事件出现在记忆巩固期间，已知这两种基因在记忆形成和神经可塑性中起重要作用。这些发现支持组蛋白甲基化在长记忆巩固中扮演重要作用，其他许多学者也都证明DNA甲基化与记忆形成和储存有关，如甲基化CpG结合蛋白1（methyl-CpG-binding protein1）基因缺失出现空间记忆能力丧失，甲基化CpG结合蛋白2（methyl-CpG-binding protein 2）基因缺失的突变小鼠出现恐惧记忆、空间记忆和物体识别记忆的障碍。
海马DNA甲基化，对记忆形成起重要作用，但海马的改变是短暂的，训练后1 d之内便恢复到基础水平，长记忆以及记忆的巩固和储存依赖于脑的不同区域，据信长记忆的形成和巩固主要依赖于背侧前额叶前扣带皮层（dmDFC），为此探讨皮层组蛋白甲基化是否能促进长记忆的形成和巩固十分必要。Miller等采用背景性恐惧记忆试验探查皮层DNA甲基化对长记忆的影响，报道认为大鼠恐惧条件化环境中的背景记忆可维持数月，在这期间，近期（recent）记忆会转变成远期（remote）记忆，也即记忆从海马（HPC）转变成依赖于dmPFC的记忆。首先，采用MeDIP即甲基化DNA免疫沉淀法测定皮层三种基因Zif/268,reln和CaN的甲基化水平。动物试验则观察训练后7 d的背景记忆，将动物分为背景组（C）、休克组（S）和背景加休克组（CS）。结果表明，在所有组和所有测定时间点，即早基因Zif/268均为去甲基化，说明环境刺激能广泛地改变dmPFC Zif/268的甲基化状态，相反的，一个记忆正性调节基因Reln仅在受训练的动物即CS组动物训练后1 h内出现高甲基化，随后即回归对照水平，训练后短时间内CaN（一种记忆抑制基因）的甲基化无改变，但在训练后1 d，这一基因出现持久的甲基化，随后用BSP描绘训练后7 d CaB甲基化的改变，发现仅CS组动物有显著的CaN甲基化。为了解皮层DNA甲基化是否能反映联合学习，动物在训练前注射NMDA受体拮抗剂MK-801，证明MK-801干扰了训练后7 d动物恐惧记忆的获得（acquisition），也阻断了训练后2 d dmPFC CaN和Reln的高甲基化，但不影响Zif/268的甲基化，进一步支持CaN和Reln高甲基化是一种对联合性环境信号的特异性反应。Frankland等前期研究观察了训练后不同时间对ACC（anterior cingulate）恐惧记忆再现（retrieval）的干扰。结果证明ACC在18~36 d（近期记忆）经干扰失去记忆再现，但不是训练后1 d或3 d（近期记忆），从这一结果估计记忆的巩固出现在训练后3~18 d，研究还证明皮层DNA甲基化可能在训练后1周内出现，该时段也是皮层留下记忆痕迹的时间，随后的实验证明训练后立即向背侧HPC（CA1）注射NMDA受体选择性抑制剂AVP，证明APV不但能干扰学习，也能阻止训练后7 d dmPFC CaN和Reln甲基化，表明一次性海马-依赖性学习经验就足以驱动皮层长时间、基因特异性甲基化改变，为了进一步探讨皮层DNA甲基化是否伴随长记忆的形成，观察了训练后30 d的皮层甲基化及记忆巩固的情况，结果证明在CS动物皮层的CaN甲基化仍十分明显，而且与长记忆的出现和维持的时间段相吻合，此外还观察到在HPC有快速甲基化，而在dmPFC有持久的甲基化，以上研究阐明了以下几个问题：第一，海马HPC可启动学习记忆，产出过渡性短记忆，第二，长记忆的形成和巩固依赖于dmPFC，第三，海马和皮层记忆的形成均缘于海马和皮层DNA的甲基化，或甲基化与其它组蛋白修饰的协同作用，第四，重要的记忆相关基因和受体包括Zif/268,Reln,Bdnf和NMDA受体。组蛋白甲基化是如何调整认知过程，它的生物学机制是什么？Day 和Sweatt提出了阐明组蛋白甲基化是表观遗传学标志的假说[20]，如在细胞内转变成功能性后果，出现三种可能性：第一、DNA甲基化驱使神经细胞的反应状态发生了改变，即它允许、容纳其它机制参与进来产生协同效应和维持更加长远的改变；第二、甲基化事件积极参与和改变基因的读出，促进记忆的进行，例如增加突触强度和突触可塑性；第三、表观遗传学机制帮助神经细胞无增殖(aplastic)，在神经元无增殖的情况下可以以稳定突触数量（synaptic weight）的分布，后者是稳定记忆的必需条件，这一假设强调了突触可塑性在记忆过程中的重要性，事实上，国际上近年的研究表明老年痴呆认知功能的衰减与老年斑、Aβ脑内沉积及神经纤维缠结无明显相关，由于突触在信息传递、信息加工中的重要作用，许多学者都支持突触功能降低（包括突触效能下降和突触丢失）是造成认知功能障碍乃至老年痴呆的主要原因，当前治疗老年痴呆和各种认知障碍的治疗方向都在寻找加强突触效能，防止突触丢失、增加突触新生的新药。
3.1 组蛋白磷酸化[25, 26, 27]组蛋白磷酸化修饰跟乙酰化和甲基化修饰一样具有调节认知功能的作用，这一修饰发生在组蛋白的H3、S1和S10丝氨酸残基上，由一组蛋白激酶包括丝裂原和应激激酶(MSKI)和Aurora激酶家族催化完成。组蛋白磷酸化可被蛋白磷酸酶PP1和PP2a所逆转，这两种脱磷酸化酶又可被其它分子级联包括多巴胺和cAMP调节的磷酸蛋白32(DARPP32)所抑制。最具特色的磷酸化标志存在于H3第10位(H3K10)丝氨酸上，这一修饰招募了含有HAT活性的GCN5，因而能增加邻近组蛋白赖氨酸残基K9和K14的乙酰化，这解释了为什么组蛋白乙酰化和磷酸化常常同时存在。另外，H3S10磷酸化通过改变DNA和组蛋白尾部间的交互作用增加转录因子的结合。
许多研究工作已揭示组蛋白的磷酸化具有调节记忆形成的作用，编码RSK2的基因突变能产生低咖啡摄入综合症(coffin-lowry)，有精神迟缓、精神异常等表现。在动物模型上的研究，背景性恐惧条件反射形成后，H3S10磷酸化和H3S10/K14磷酸乙酰化迅速增加，但ERK抑制后可阻断其增加。同样的，缺失MSKI的小鼠出现恐惧记忆和空间记忆障碍，这一缺陷却不因给予HDAC抑制剂所逆转，提示组蛋白磷酸化途径与组蛋白乙酰化并行而不是位于乙酰化的下游，与此相协调的是，组蛋白磷酸化酶PPI受抑制，能改善长时程物体识别记忆和空间记忆而不影响短记忆，从这些发现推测：通过抑制PPI来增加组蛋白磷酸化对治疗学习记忆障碍可能是一个有明显特色甚至是互补的治疗策略。
除学习记忆外，H3S10磷酸化也与药物成瘾行为学反应有关联。可卡因可引起纹状体H3S10磷酸化的增加，敲除MSKI的小鼠出现对服用可卡因行为反应的障碍。核内积累的DARPP-32能影响对可卡因和蔗糖奖励的行为反应。组蛋白磷酸化也已被证实是抗精神病和抗巴金森氏症下游的一个重要靶标，针对表观遗传学这一组蛋白磷酸化修饰设计和开发有治疗潜能的化合物是很有意义的。一项有意义的研究指出，MSKI主要存在于神经元和纹状体、杏仁核、海马等脑区，MSKI这一选择性分布是治疗干扰药物成瘾的一个很好的候选者。
哺乳动物细胞Aurora激酶家族成员的结构和功能在进化上保守，根据该家族成员在细胞内的定位可分为3种：Aurora-A,Aurora-B和Aurora-C。Aurora-B是有丝分裂中组蛋白H3的第四位丝氨酸磷酸化所必需的激酶。组蛋白H3磷酸化主要由Aurora-B激酶控制，除MSK和Aurora外，IκB激酶(nuclear,IKK)复合物中的α异构体(IKKα)也可以调控海马区域组蛋白的磷酸化修饰，IKKα是核因子κB的一种去抑制调控子，抑制IKKα可以阻止背景性环境下长期记忆的再巩固(reconsolidation)[24]。
组蛋白磷酸化促进长记忆形成和巩固的机制主要是磷酸基因携带的负电荷中和了组蛋白上的正电荷，造成组蛋白与DNA亲和力的下降，使DNA容易接近转录机构，激活基因转录，这是长记忆形成所必需的，也解释了为什么组蛋白磷酸化不影响短记忆。
在正常生理和表观遗传学的生化反应中，磷酸化使蛋白质和基因活化，随后的生化和生物学反应才能继续进行，所以在细胞繁殖、分化、细胞存活、DNA复制、转导和重组、细胞凋亡以及信号转导中发挥重要作用。
3.2 其它组蛋白修饰与认知功能[27, 28, 29]组蛋白泛素修饰涉及三类催化酶：泛素激活酶(ubiquitin activating enzyme,E1)，泛素接合酶(ubiquitin conjugating enzyme,E2)和泛素连接酶(ubiquitin protein ligase,E3)。依赖这三种酶分三步进行泛素化修饰，第一步E1利用ATP形式存在的能量与泛素结合成高能硫酯键，构成泛素-E1偶联物将泛素激活；第二步，通过转酯作用将活化的泛素转移到泛素结合酶E2的活性半胱氨酸残基上；随后，E2将活化的泛素转移至泛素连接酶E3上，形成高能量E3-泛素偶联物，最后E3可直接或间接地促使泛素转移到特异靶蛋白上，使泛素的羧基末端与靶蛋白的赖氨酸的ε-氨基形成肽链或转移到已与靶蛋白相连的泛素形成多聚泛素链，有一个去泛素酶大家族，从赖氨酸残基上移去泛素。
组蛋白泛素化有广泛的细胞功能，最著名的是控制转录的启动和延长，泛素酶/去泛素酶与其它组蛋白修饰，特别是与组蛋白甲基化有牵连，组蛋白泛素化与神经退性病变之间的关联来自亨廷氏病，Huntington与泛素连接酶hPRC12存在交互作用。在多个亨廷氏病动物模型上观察到泛素化的H2A的增加和泛素化的H2B减少，导致组蛋白甲基化模式的改变和基因转录下调，故以泛素连接酶为靶标设计药物对亨廷氏病可能有潜在的治疗价值。
多聚(ADP-核糖)聚合酶[poly(ADP ribose)polymerases,PARPS]在与记忆行为有关的组蛋白修饰中起一定作用，PARPs可催化ADP核糖单位从NAD+转移到组蛋白靶位点上，不仅可影响染色质的局部结构，还可影响转录因子及染色质重塑复合体的结合，在操作性条件反射和位置回避实验中均证明PARP1可增加长记忆的形成。
3.3 衰老和神经退行性疾病的表观遗传学[27, 28, 29, 30]衰老和年龄相关性神经退行性疾病是一个非常复杂的过程，过去有大量报道衰老与神经退行性疾病没有太多差异，如老年痴呆出现各种病理改变也在衰老过程中出现，但从未从表观遗传学方面去寻找原因，现有的研究揭示，表观遗传学的异常修饰是衰老和神经退行性疾病的主要机制，其主要病理特征表现在两个方面：
其一，组蛋白和基因组DNA甲基化的减少，在衰老和神经退化性疾病中表现突出，如神经细胞和基因组DNA亚甲基化(hypomethylation)和甲基转移酶(HAT)活性缺失，在AD患者的病理性神经元和基因组DNA的亚甲基化水平更低。Mastroeni等用免疫组化方法检测了死后AD和非AD(ND)病人眶内皮层Ⅱ神经元的DNA甲基化和8种甲基化维持因子的免疫反应性，发现ND和AD神经细胞核具有甲基化胞嘧啶免疫反应阳性的神经细胞数分别为91.7％±1.3％和39.9％±3.4％，甲基化胞苷呈阳性的细胞数分别为91.1％±1.3％和51.8％±6.1％，即AD病人的两种甲基化模式比ND病人明显降低，DNMT,MOD2和P662均系甲基化维持因子，在ND病人神经元呈免疫反应阳性，而AD病人神经元免疫呈阴性，此外，RPL26和5.8 SrRNA也有量的减少。
其二，HDAC2表达增加，研究证明神经退行性改变、衰老和长期应激都能引起HDAC2表达增加，如在神经退行性疾病和衰老时，神经毒性因子如Aβ，氧化应激(H2O2)和细胞内D25和CDK5激活，糖皮质激素受体(GR)与临近组蛋白HDAC2启动子区的GR反应元件(CRE)结合，增加脑内HDAC2水平，HDAC2优先与学习、记忆、神经可塑性有关的基因如BDNF结合，同时降低组蛋白乙酰化和基因的表达，破坏BDNF介导的正性反馈系统，从而降低神经可塑性和记忆的形成与巩固。
4 结束语表观遗传学研究在DNA序列不发生改变的条件下，有组蛋白修饰，DNA甲基化，染色质结构变化等原因，使基因发生可遗传的变化最终导致表观变异的遗传学机制。本文主要论述了在脑的不同区域组蛋白修饰和DNA甲基化是如何调控长时程记忆和突触可塑性的，其机制又涉及那些信号转导途径(如MAPK-ERK)，那些关键蛋白(如CREB结合蛋白CBP)和基因(如Creb，Bdnf，Reelin等)。同时描述了衰老和神经退行性疾病的表观遗传学的异常改变(如组蛋白、DNA亚甲基化、HDAC表达增加)，提出了延缓衰老和治疗神经退行性疾病的策略和措施。
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