2026, Vol. 55文章信息
- 杜进璇, 翡罗热·地里夏提, 轩秋云
- DU Jinxuan, FEILUORE Dilixiati, XUAN Qiuyun
- 沉默NLRP3通过抑制细胞焦亡减轻胃溃疡小鼠的炎症反应
- Silencing NLRP3 alleviates inflammatory responses in mice with gastric ulcers by inhibiting pyroptosis
- 中国医科大学学报, 2026, 55(2): 164-170
- Journal of China Medical University, 2026, 55(2): 164-170
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文章历史
- 收稿日期：2024-11-21
- 网络出版时间：2026-01-08 16:35:23
引用本文 |
2. 新疆医科大学第六附属医院内镜诊治科, 乌鲁木齐 830002
2. Department of Endoscopic Diagnosis and Treatment, The Sixth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830002, China
胃溃疡是一种常见的消化道疾病，其特征是胃黏膜局部损伤，伴有炎症和溃疡形成[1-2]。尽管目前存在多种治疗方法，如质子泵抑制剂、抗生素和黏膜保护剂等，但由于缺乏针对具体病理机制的治疗靶点，胃溃疡的治疗效果仍然不佳[3]。此外，长期使用上述药物可能导致药物耐受性及不良反应发生[4-5]。因此，寻找新的治疗靶点和策略，尤其是通过抑制炎症反应来治疗胃溃疡，成为当前研究的重要方向之一[6]。抑制胃溃疡中的炎症反应不仅有望减轻炎症和疼痛，还可能促进溃疡愈合，改善患者预后。
NOD样受体家族结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）是炎症小体的重要组成部分，能够感知多种病理刺激并激活细胞焦亡，进而促进炎症反应[7]。细胞焦亡是一种程序性细胞死亡形式，其特征是通过NLRP3炎症小体激活胱天蛋白酶1（caspase-1），导致白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18等促炎性细胞因子释放[8]。研究表明，NLRP3及其介导的细胞焦亡在多种炎症疾病中发挥关键作用，如动脉粥样硬化[9]、糖尿病[10]及慢性胃炎[11]。然而，关于NLRP3和细胞焦亡在胃溃疡中的具体作用机制尚不清楚。
本研究探讨沉默NLRP3对胃溃疡小鼠炎症反应的调控作用及其机制，旨在加深对胃溃疡发病机制的理解，并为寻找新的治疗靶点和策略提供参考。
1 材料与方法 1.1 实验动物和试剂40只体重20~25 g成年C57BL/6J雄性小鼠购自新疆医科大学实验动物中心。所有小鼠在标准环境下饲养，温度控制在（22±2）℃，相对湿度50%~60%，光照/黑暗周期为12 h/12 h。小鼠自由进食和饮水。本研究获得我院动物伦理委员会批准（伦理审批号202311421）。
NLRP3、IL-1β、IL-18、cleaved caspase-1、caspase-1、Gasdermin D（GSDMD）、CD86、CD206、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、IL-10一抗及二抗购自英国abcam公司；阿司匹林和盐酸购自美国Sigma公司；焦亡诱导剂polyphyllin Ⅵ购自美国MCE公司；IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒购自美国R&D Systems公司；ECL显影试剂购自美国Thermo Fisher Scientific公司；IPA裂解液、BCA蛋白浓度测定试剂盒均购自美国Sigma-Aldrich公司。
1.2 胃溃疡小鼠模型建立和分组将小鼠随机分为对照组、模型组、模型+siNLRP3阴性对照组、模型+siNLRP3组和模型+siNLRP3+poly-phyllin Ⅵ组，每组8只。对照组生理盐水（0.1 mL/10 g）静脉注射联合生理盐水（与模型组同等体积）灌胃。模型组给予200 mg/kg阿司匹林和0.2 mol/L盐酸的混合液灌胃，建立胃溃疡小鼠模型[12]，静脉注射0.1 mL/10 g生理盐水。模型+siNLRP3阴性对照组给予200 mg/kg阿司匹林和0.2 mol/L盐酸的混合液灌胃，静脉注射0.1 mg/kg小干扰RNA（siRNA）阴性对照（上海吉玛制药技术有限公司，货号si-NC-001）。模型+siNLRP3组给予200 mg/kg阿司匹林和0.2 mol/L盐酸的混合液灌胃，静脉注射0.1 mg/kg沉默NLRP3的siRNA重组质粒（上海吉玛制药技术有限公司，货号si-NLRP3-762）。模型+siNLRP3+polyphyllinⅥ组给予200 mg/kg阿司匹林和0.2 mol/L盐酸的混合液灌胃，静脉注射0.1 mg/kg沉默NLRP3的siRNA重组质粒（上海吉玛制药技术有限公司，货号si-NLRP3-762）和10 mg/kg polyphyllin Ⅵ（武汉纯度生物科技有限公司，纯度≥98%，货号PPV-202305），每周注射1次，4周后取小鼠胃黏膜组织进行后续检测。
1.3 方法 1.3.1 实时定量PCR检测胃黏膜组织中NLRP3 mRNA表达水平将对照组和模型组小鼠胃黏膜组织称重后放入裂解液裂解后用TRIzol试剂提取总RNA。利用反转录试剂盒获得cDNA。PCR采用SYBR Green Real-time试剂盒进行。在溴化乙锭染色的1%琼脂糖凝胶上电泳确认RNA的完整性。使用PrimeScript RT试剂盒从收集的1 μg RNA合成cDNA。采用SYBR Premix Ex TaqTM Ⅱ试剂盒进行实时定量PCR检测，采用2-ΔΔCt计算mRNA相对表达量。引物序列：NLRP3，正向5’-TGGAGGAGCTATTCAAGACCAG-3’，反向5’-GCTCTCCTTGCTTCTGGTACTG-3’；GAPDH，正向5’-TGCCATGTAGACCCCTTGAAG-3’，反向5’-ATGGTACATGACAAGGTGCGG-3’。
1.3.2 Western blotting检测小鼠胃黏膜组织中NLRP3、IL-1β、IL-18、cleaved caspase-1、caspase-1、GSDMD、CD86、iNOS、CD206、IL-10蛋白表达取小鼠胃黏膜组织进行蛋白提取。首先，用RIPA裂解液（含PMSF）裂解组织，并在冰上孵育30 min，随后12 000 r/min离心15 min，收集上清液。利用BCA法测定蛋白浓度，按照每孔30 μg蛋白量进行SDS-PAGE电泳，随后转膜至PVDF膜。分别用NLRP3（1∶1 000）、IL-1β（1∶500）、IL-18（1∶500）、cleaved caspase-1（1∶800）、caspase-1（1∶1 000）、GSDMD（1∶1 000）、CD86（1∶1 000）、iNOS（1∶600）、CD206（1∶500）、IL-10（1∶1 000）一抗4 ℃孵育过夜，次日用TBST洗膜3次，10 min/次。随后用二抗（1∶5 000）室温孵育1 h，再次用TBST洗膜3次，10 min/次。最后，用ECL显影液显影并拍照，使用ImageJ软件分析条带灰度值。
1.3.3 溃疡指数检测小鼠处死后立即取出胃，沿胃大弯切开并展开，在解剖显微镜下观察溃疡面积和数量。溃疡指数评分标准如下：无溃疡为0分，溃疡总面积 < 2 mm2为1分，2~ < 5 mm2为2分，5~ < 10 mm2为3分，10~ < 20 mm2为4分，≥20 mm2为5分。由2位不清楚实验内容的专业评估者分别进行评分，取平均值作为最终结果。
1.3.4 血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平检测小鼠处死后心脏采血，静置30 min后3 000 r/min离心10 min，收集血清。使用ELISA试剂盒检测血清中IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。每个样本重复3次，用酶标仪在450 nm处测量，以标准曲线计算各细胞因子水平。
1.4 统计学分析采用GraphPad Prism 7.0软件进行统计学分析。计量资料采用x±s表示，2组间比较采用独立样本t检验。多组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD-t法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 模型组小鼠胃黏膜组织中NLRP3 mRNA和蛋白表达与对照组（1.00±0.07）比较，模型组（5.04±0.20）小鼠胃黏膜组织中NLRP3 mRNA表达明显上调（P < 0.05）。与对照组（1.00±0.16）比较，模型组（3.63±0.15）小鼠胃黏膜组织中NLRP3蛋白表达也增加（P < 0.05）。见图 1。
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| 1, control group; 2, model group. 图 1 胃溃疡小鼠胃黏膜组织中NLRP3蛋白表达 Fig.1 Expression of NLRP3 protein in gastric mucosa of mice with gastric ulcers |
2.2 沉默NLRP3改善胃溃疡小鼠的胃溃疡症状
与对照组比较，模型组小鼠体重减少，溃疡指数增加（P < 0.05）。与模型组比较，模型+siNLRP3阴性对照组小鼠体重及溃疡指数差异无统计学意义（P > 0.05）。与模型+siNLRP3阴性对照组比较，模型+siNLRP3组小鼠的体重增加，溃疡指数减少（P < 0.05）。与模型+siNLRP3组比较，模型+siNLRP3+polyphyllin Ⅵ组小鼠体重减少，溃疡指数增加（P < 0.05）。见图 2。
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| A, body weight of mice in each group; B, ulcer indices of mice in each group; C, gross photographs of the gastric mucosa of mice in each group (×5). *P < 0.05 vs. control group; #P < 0.05 vs. model group; △P < 0.05 vs. model+silent NLRP3 negative control group; □P < 0.05 vs. model+silent NLRP3 group. 图 2 沉默NLRP3对小鼠胃溃疡的影响 Fig.2 The effect of silencing NLRP3 on gastric ulcer in mice |
2.3 沉默NLRP3抑制胃溃疡小鼠的细胞焦亡
与对照组比较，模型组和模型+siNLRP3阴性对照组NLRP3、IL-1β、IL-18、GSDMD蛋白表达以及cleaved caspase-1/caspase-1比值均显著升高（P < 0.05）；与模型组和模型+siNLRP3阴性对照组比较，模型+siNLRP3组NLRP3、IL-1β、IL-18、GSDMD蛋白表达以及cleaved caspase-1/caspase-1比值均明显降低（均P < 0.05）。与模型+siNLRP3组比较，模型+siNLRP3+polyphyllinⅥ组NLRP3、IL-1β、IL-18、GSDMD蛋白表达以及cleaved caspase-1/caspase-1比值明显升高（P < 0.05）。见图 3。
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| A, protein expressions in gastric mucosal tissues in each group; B, NLRP3 expression; C, IL-1β expression; D, IL-18 expression; E, the ratio of cleaved caspase-1/caspase-1;F, GSDMD expression. *P < 0.05 vs. control group; #P < 0.05 vs. model group; △P < 0.05 vs. model+siNLRP3 negative control group; □P < 0.05 vs. model+siNLRP3 group. 1, control group; 2, model group; 3, model+siNLRP3 negative control group; 4, model+siNLRP3 group; 5, model+siNLRP3+polyphyllinⅥ group. 图 3 沉默NLRP3对胃溃疡小鼠胃黏膜组织中细胞焦亡的影响 Fig.3 The effect of silencing NLRP3 on pyroptosis in gastric mucosal tissue of mice with gastric ulcers |
2.4 沉默NLRP3抑制胃溃疡小鼠炎症反应
与对照组比较，模型组小鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高（P < 0.05）。与模型组比较，模型+siNLRP3阴性对照组小鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平差异无统计学意义（P > 0.05）。与模型+siNLRP3阴性对照组比较，模型+siNLRP3组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平下降（P < 0.05）。与模型+siNLRP3组比较，模型+siNLRP3+polyphyllin Ⅵ组小鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高（P < 0.05）。见图 4。
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| A, IL-1β level; B, IL-6 level; C, TNF-α level. *P < 0.05 vs. control group; #P < 0.05 vs. model group; △P < 0.05 vs. model+siNLRP3 negative control group; □P < 0.05 vs. model+siNLRP3 group. 图 4 沉默NLRP3对胃溃疡小鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平的影响 Fig.4 Effect of silencing NLRP3 on the levels of serum IL-1β, IL-6, and TNF-α in mice with gastric ulcer |
2.5 沉默NLRP3通过抑制细胞焦亡抑制胃溃疡小鼠体内巨噬细胞的促炎表型
与对照组比较，模型组小鼠体内CD86及iNOS表达增加，而CD206及IL-10表达减少（P < 0.05）。与模型组比较，模型+siNLRP3阴性对照组的CD86及iNOS、CD206及IL-10表达比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。与模型+siNLRP3阴性对照组比较，模型+siNLRP3组CD86及iNOS表达减少，而CD206及IL-10表达增加（均P < 0.05）。与模型+siNLRP3组比较，模型+siNLRP3+polyphyllinⅥ组CD86及iNOS表达增加，而CD206及IL-10表达减少（均P < 0.05）。见图 5。
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| A, protein expressions; B, CD86 expression; C, iNOS expression; D, CD206 expression; E, IL-10 expression. *P < 0.05 vs. control group; #P < 0.05 vs. model group; △P < 0.05 vs. model+siNLRP3 negative control group; □P < 0.05 vs. model+siNLRP3 group. 1, control group; 2, model group; 3, model+siNLRP3 negative control group; 4, model+siNLRP3 group; 5, model+siNLRP3+polyphyllinⅥ group. 图 5 沉默NLRP3对胃溃疡小鼠CD86、iNOS、CD206和IL-10表达的影响 Fig.5 Effects of Silencing NLRP3 on expressions of CD86, iNOS, CD206 and IL-10 of mice with gastric ulcer |
3 讨论
本研究探讨了沉默NLRP3通过抑制细胞焦亡调控胃溃疡小鼠的炎症反应。结果表明，与对照组比较，模型组小鼠NLRP3表达增加，伴随细胞焦亡相关蛋白（IL-1β、IL-18、cleaved caspase-1、GSDMD等）表达增加。此外，模型组小鼠的血清中促炎性细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平显著上升，且胃黏膜组织中巨噬细胞的促炎表型（CD86、iNOS）表达增加，而抗炎表型（CD206、IL-10）表达减少。通过沉默NLRP3，细胞焦亡相关蛋白和促炎性细胞因子表达均显著下降，溃疡指数显著降低。这些结果表明，沉默NLRP3能够通过抑制细胞焦亡，减少炎症反应，从而改善了胃溃疡小鼠的症状。本研究为NLRP3在胃溃疡中的作用提供了新的视角，并揭示了其作为潜在治疗靶点的可能性。
炎症反应在胃溃疡的发展过程中扮演了关键角色[1]。以往研究表明，胃黏膜在受到损伤时，会触发一系列的免疫反应，其中包括促炎性细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α[13]）的释放。这些细胞因子不仅参与炎症反应的调控，还能诱导细胞焦亡[7]，进一步加剧组织损伤和炎症反应[1]。本研究发现，模型组小鼠中这些促炎性细胞因子的表达显著增加，进一步证实了炎症反应在胃溃疡病理过程中的重要性。
胃溃疡的发生、发展与体内复杂的炎症反应密切相关。胃黏膜在受到幽门螺杆菌感染、非甾体抗炎药等因素影响时，会引发局部炎症反应[14]。这些炎症反应主要由巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞介导，通过释放大量促炎性细胞因子，导致黏膜损伤和溃疡形成[15]。本研究中，通过检测小鼠胃组织和血清中的促炎性细胞因子和相关基因表达，进一步确认了这些炎性细胞因子的变化趋势，证明了炎症反应在胃溃疡中的关键作用。同时，本研究通过沉默NLRP3显著降低了这些促炎性细胞因子的表达，表明NLRP3在炎症反应中的重要调控作用。
胃溃疡小鼠的炎症反应机制中NLRP3诱导的细胞焦亡发挥了核心作用。已有研究[16-17]指出，NLRP3炎症小体在多种炎症疾病中的激活能够诱导细胞焦亡，从而促进炎症反应。本研究发现，模型组小鼠中NLRP3及巨噬细胞的促炎表型CD86及iNOS的表达均增加，而抗炎表型CD206及IL-10表达均减少。而当沉默NLRP3后上述指标的表达趋势均被逆转，这进一步证实了NLRP3在胃溃疡中的激活及其促炎作用。此外，本研究沉默NLRP3后加入焦亡诱导剂，则发现细胞焦亡和促炎细胞因子的表达显著增加，提示NLRP3调控的细胞焦亡在胃溃疡中的潜在治疗靶点作用。
NLRP3炎症小体作为细胞焦亡的重要调控因子，其激活机制在多种疾病中已被广泛研究。NLRP3炎症小体的激活通常伴随着含有CARD的细胞凋亡相关斑点状蛋白和pro-caspase-1的募集与激活，最终导致caspase-1的切割和活化[18]。活化的caspase-1不仅能够剪切并激活促炎性细胞因子IL-1β和IL-18，还能剪切GSDMD，形成细胞膜上的孔道，诱导细胞焦亡[19]。本研究结果表明，胃溃疡小鼠NLRP3表达显著上调，伴随细胞焦亡相关蛋白（cleaved caspase-1、GSDMD）的表达增加，进一步证实了NLRP3激活细胞焦亡在胃溃疡中的重要意义。
在胃溃疡的病理过程中，NLRP3激活不仅能够诱导细胞焦亡，还能通过释放促炎性细胞因子，进一步加剧炎症反应和组织损伤[20-21]。本研究发现模型组小鼠胃组织和血清中的NLRP3及其相关蛋白显著上调，证实了NLRP3在胃溃疡中的激活及其促炎作用。此外，沉默NLRP3后，显著降低了细胞焦亡和促炎细胞因子的表达，表明NLRP3在胃溃疡中的潜在治疗靶点作用。cleaved caspase-1和GSDMD在多种炎症性疾病中均扮演重要角色。caspase-1作为NLRP3炎症小体的关键蛋白，能够剪切并激活IL-1β和IL-18等促炎性细胞因子，从而促进炎症反应[7]。GSDMD则是细胞焦亡的关键执行者，被活化的caspase-1剪切后，能够在细胞膜上形成孔道，诱导细胞焦亡[22]。本研究发现，模型组小鼠中cleaved caspase-1和GSDMD的表达显著增加，表明NLRP3炎症小体激活和细胞焦亡发生。
综上所述，沉默NLRP3可显著降低胃溃疡小鼠细胞焦亡相关蛋白和促炎性细胞因子的表达，减轻胃溃疡症状。本研究揭示了NLRP3在胃溃疡中的重要作用，但仍存在一些局限性。首先，本研究仅在小鼠模型中进行，尚未在大鼠和大动物模型中验证，因此其临床应用前景有待进一步研究。其次，本研究主要集中于NLRP3和细胞焦亡相关蛋白的表达变化，未能深入探讨其下游信号通路及其具体调控机制，这需要在未来研究中进一步深入分析。此外，本研究仅通过基因沉默技术抑制NLRP3的表达，未能评估其药物抑制的效果，因此在治疗策略的应用上还有待进一步探索。
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