2025, Vol. 54文章信息
- 向威, 吕磊, 郑福鑫, 袁敬东, 黄遂斌
- XIANG Wei, Lü Lei, ZHENG Fuxin, YUAN Jingdong, HUANG Suibin
- lncRNA ABHD11-AS1通过调控miR-133a-3p/SLC6A1轴影响肾癌细胞增殖与侵袭
- lncRNA ABHD11-AS1 affects the proliferation and invasion of renal cancer cells by regulating the miR-133a-3p/SLC6A1 axis
- 中国医科大学学报, 2025, 54(8): 754-761
- Journal of China Medical University, 2025, 54(8): 754-761
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文章历史
- 收稿日期：2024-11-03
- 网络出版时间：2025-07-29 13:53:30
引用本文 |
肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是肾脏恶性肿瘤中常见的类型，其发病机制仍未明确。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一类长度超过200 nt的RNA分子，已被证实在ccRCC等多种肿瘤发生发展中发挥重要作用[1-2]。YANG等[3]报道，lncRNA MAGI2-AS3可通过竞争性结合miR-142-3p，解除miR-142-3p对STAM mRNA的抑制作用，从而上调STAM表达，最终抑制ccRCC进展。XU等[4]研究表明，lncRNA AGAP2-AS1通过调节miR-9-5p/THBS2/PI3K-Akt通路促进ccRCC进展。此外，lncRNA LBX2-AS1被证实通过线粒体吞噬促进ccRCC细胞增殖和迁移[5]。这些研究表明，lncRNA是调控ccRCC生物学进展过程的重要因素。近年研究发现，ABHD11-AS1在肺癌[6]、胃癌[7]、结直肠癌[8]、宫颈癌[9]、卵巢癌[10]等肿瘤中高表达，促进肿瘤细胞的恶性生物学进展。然而，关于ABHD11-AS1在ccRCC中表达及其作用机制的研究鲜有报道。因此，本研究检测了ABHD11-AS1在ccRCC组织及其细胞系中的表达，探讨ABHD11-AS1表达对肾癌细胞生物学行为的影响及其潜在的作用机制。
1 材料与方法 1.1 临床资料收集2021年10月至2023年6月武汉市第一医院泌尿外科28例行根治性肾切除术ccRCC患者的肿瘤组织及配对正常肾组织标本，其中男20例，女8例，年龄59~79岁，平均年龄（67.96±5.17）岁。所有患者均经病理确诊为ccRCC，且术前未接受放化疗、靶向治疗或免疫治疗等。本研究获得我院伦理委员会批准，审批号为2021IEC（S014），患者均知情同意并签署知情同意书。标本收集后-80 ℃保存备用。
1.2 细胞和主要试剂肾癌细胞系ACHN、786-O、A498、SN12-PM6细胞及人永生化肾小管上皮细胞系HK-2细胞（购自上海酶联生物科技有限公司）由本研究组保存，细胞置于37 ℃、5%CO2的培养箱内培养。DMEM培养基、胎牛血清购自美国Gibco公司，胰酶、总RNA提取试剂TRIzol、核质分离试剂盒（PARISTM）及lipofectamine® 2000转染试剂购自美国Invitrogen公司；实时定量PCR与逆转录试剂盒购自宝生物工程（大连）有限公司；GAPDH、ABHD11-AS1及SLC6A1引物由生工生物工程（上海）股份有限公司提供；U6、miR-133a-3p引物、miR-133a-3p模拟物/抑制剂及各阴性对照购自广州锐博生物科技有限公司；RNA免疫沉淀试剂盒购自广州伯信生物科技有限公司；MTT试剂盒购自上海碧云天生物技术股份有限公司；ABHD11-AS1干扰序列分别为：si-ABHD11-AS1#1，5’-TCCACCTGACAGCAACATCAA-3’；si-ABHD11-AS1#2，5’-CTGGACCAAGTCCTCCAGGAA-3’；si-ABHD11-AS1#3，5’-CTGGAGGTCCTGGAGGAGAAA -3’。SLC6A1干扰序列分别为：si-SLC6A1，GCTACAACTCTTTCCACAAC-3’；阴性对照（si-NC）序列，5’-GCCTCACTATCCATACAACTA-3’。上述ABHD11-AS1、SLC6A1干扰序列及si-NC序列均由上海吉玛制药技术有限公司设计合成。野生型双萤光素酶载体（WT ABHD11-AS1、WT SLC6A1 3’UTR）与突变型双萤光素酶载体（MUT ABHD11-AS1、MUT SLC6A1 3’UTR）亦由上海吉玛制药技术有限公司合成。SLC6A1（#23207）与GAPDH（#2118）抗体购自美国Cell Signaling技术公司，Ago2抗体购自英国abcam公司，二抗购自赛默飞世尔科技（中国）有限公司。
1.3 细胞分组将待转染的细胞经胰酶消化后种入培养板内，至细胞生长融合达70%时进行转染实验，将细胞分为：si-NC组（转染si-NC）、si-ABHD11-AS1组（转染si-ABHD11-AS1）、mimic NC组（转染mimic NC）、miR-133a-3p mimic组（转染miR-133a-3p mimic）、anti-miR-NC组（转染anti-miR-NC）、anti-miR-133a-3p组（转染anti-miR-133a-3p）、anti-miR-133a-3p+si-SLC6A1组（anti-miR-133a-3p与si-SLC6A1共转染）、si-NC+anti-miR-NC组（si-NC与anti-miR-NC共转染）、si-ABHD11-AS1+anti-miR-NC组（si-ABHD11-AS1与anti-miR-NC共转染）及si-ABHD11-AS1+anti-miR-133a-3p组（si-ABHD11-AS1与anti-miR-133a-3p共转染）。
1.4 实验方法 1.4.1 MTT实验将786-O细胞接种入96孔板，使细胞密度为1.0×103/孔，按实验分组分别加入各转染试剂，转染24、48、72、96 h后收集细胞，按照MTT试剂盒说明书采用分光光度计检测570 nm处各组细胞吸光度值。
1.4.2 Transwell实验将各转染组786-O细胞悬浮于不含血清的DMEM培养液中，细胞密度为1.0×105/mL，取200 μL种入含基质胶的Transwell上室内，下室加入600 μL含10%胎牛血清的DMEM培养液。将细胞置入培养箱内培养24 h，其后用含4%多聚甲醛的PBS液对下室细胞进行固定，0.1%结晶紫染色，然后显微镜下观察、拍照并计数。
1.4.3 实时定量PCR采用TRIzol法提取ccRCC组织及肾癌细胞系（ACHN、786-O、A498、SN12-PM6细胞）的总RNA，逆转录生成cDNA，应用实时定量PCR试剂盒检测各基因表达量。引物序列分别为：ABHD11-AS1，正向5’-TCTCCACCTGACAGCAACATC-3’，反向5’-CTTGGTCCAGGGAGGGTTCT-3’；SLC6A1，正向5’-ACAATGTCTACAGGGACTCCAT-3’，反向5’-CCTCTGGGTATGCCAGGAAC-3’；GAPDH，正向5’-TCTTTTGCGTCGCCAGCC-3’，反向5’-GTTCTCAGCCTTGACGGTGC-3’；miR-133a-3p，正向5’-TTTGGTCCCCTTCAACCAGCTG-3’，反向5’-AGTGCAGGGTCCGAGGT-3’；U6，正向5’-CTCGCTTCGGCAGCACATATAC-3’，反向5’-AAATATGGAACGCTTCACGAATTTG-3’。GAPDH、U6为内参，采用2-ΔΔCt法计算基因的相对表达量。
1.4.4 Western blotting通过RIPA法提取各转染组细胞的总蛋白，采用BCA法对蛋白质浓度进行测定，随后按Western blotting实验步骤进行SDS凝胶电泳、转膜、封闭、洗膜、一抗孵育、再次洗膜、二抗孵育、膜带ECL化学发光检测等过程。
1.4.5 亚细胞定位应用PARISTM核质分离试剂盒对786-O细胞的细胞核与细胞质RNA分离、纯化后进行逆转录反应及实时定量PCR检测，分析ABHD11-AS1在786-O细胞中的亚细胞定位。
1.4.6 双萤光素酶报告基因实验miRcode在线软件（http://www.mircode.org/）及starBase v3.0软件（https://rnasysu.com/encori/index.php）的预测结果显示，ABHD11-AS1与miR-133a-3p有潜在结合的位点，而miR-133a-3p与SLC6A1 3’UTR区亦存在可能结合的位点。依此分别构建含上述结合位点的野生型（WT ABHD11-AS1、WT SLC6A1 3’UTR）或突变型（MUT ABHD11-AS1、MUT SLC6A1 3’UTR）双萤光素酶报告基因载体。按照双萤光素酶报告基因实验的操作说明将上述载体分别与mimic NC或miR-133a-3p mimic共转染，48 h后检测786-O细胞中萤光素酶的活性。
1.4.7 RNA结合蛋白免疫沉淀（RNA immunoprecipitation，RIP）检测应用RNA免疫沉淀试剂盒提取786-O细胞的总RNA，随之加入蛋白A/G磁珠（Ago2抗体预孵育）进行免疫沉淀反应，继而经RNA纯化、逆转录反应生成cDNA，最后采用实时定量PCR进行检测分析，评估ABHD11-AS1、miR-133a-3p与Ago2的结合能力。
1.5 统计学分析使用SPSS 27.0软件进行统计分析，所有实验重复3次。计量资料采用x ± s表示，2组比较采用独立样本t检验，多组比较则采用单因素方差分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 ABHD11-AS1在ccRCC组织及细胞系中的表达GEPIA2软件（http://gepia2.cancer-pku.cn/#index）分析结果显示，与正常肾脏组织比较，ABHD11-AS1在ccRCC组织中表达升高（P < 0.05，图 1A）；临床收集的28例ccRCC组织及其配对正常肾脏组织实时定量PCR检测结果显示，与正常肾脏组织比较，ABHD11-AS1在ccRCC组织中的表达明显上调（P < 0.01，图 1B）。实时定量PCR结果显示，与HK-2细胞相比，ABHD11-AS1在ACHN、786-O、SN12-PM6细胞中均呈高表达，以786-O细胞表达升高最为显著（P < 0.01，图 1C）。因此，后续实验均使用786-O细胞完成。
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| A, the expression of ABHD11-AS1 in ccRCC tissues in The Cancer Genome Atlas database; B, the expression of ABHD11-AS1 in clinical specimens of ccRCC; C, the expression of ABHD11-AS1 in ccRCC cell lines. *P < 0.05, **P < 0.01. 图 1 ABHD11-AS1在肾透明细胞癌组织与肾癌细胞系中的表达 Fig.1 Expression of ABHD11-AS1 in ccRCC tissues and renal cancer cell lines |
2.2 下调ABHD11-AS1表达对肾癌细胞增殖与侵袭能力的影响
向786-O细胞转染ABHD11-AS1的干扰序列，结果显示，与si-NC组相比，si-ABHD11-AS1#1组和si-ABHD11-AS1#2组786-O细胞中ABHD11-AS1表达显著降低，si-ABHD11-AS1#2的沉默效率最高（P < 0.01，图 2A）。MTT实验结果显示，si-ABHD11-AS1#2组786-O细胞在24、48、72、96 h增殖活力均低于si-NC组（P < 0.05，图 2B）。Transwell实验结果显示，si-ABHD11-AS1#2组（0.39 ±0.04）786-O细胞侵袭能力低于si-NC组（1.00±0.05，P < 0.01；图 2C）。表明下调ABHD11-AS1表达可抑制肾癌细胞的增殖与侵袭。
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| A, the siRNA interference efficiency of ABHD11-AS1;B, cellular viability; C, cell invasion ability (×100). *P < 0.05, **P < 0.01. 图 2 ABHD11-AS1对786-O细胞增殖与侵袭的影响 Fig.2 Effect of ABHD11-AS1 on proliferation and invasion of 786-O cells |
2.3 ABHD11-AS1与miR-133a-3p的靶向关系
亚细胞定位实验结果显示，ABHD11-AS1主要分布于786-O细胞的细胞质中（图 3A）。miRcode在线软件预测发现ABHD11-AS1与miR-133a-3p有潜在的结合位点（图 3B）。双萤光素酶报告基因实验结果显示，miR-133a-3p mimic与WT ABHD11-AS1共转染可显著降低786-O细胞的萤光素酶活性（P < 0.01），而miR-133a-3p mimic与MUT ABHD11-AS1共转染对786-O细胞的萤光素酶活性无显著影响（P > 0.05，图 3C）。RIP实验显示，与IgG组相比，Ago2组786-O细胞中miR-133a-3p或ABHD11-AS1的富集量增加（均P < 0.01，图 3D）。这些结果表明，ABHD11-AS1在肾癌细胞中可靶向结合miR-133a-3p。
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| A, subcellular localization; B, the binding sites between ABHD11-AS1 and miR-133a-3p based on the miRcode online database; C, evaluation of ABHD11-AS1 and miR133a-3p using dual-luciferase reporter gene experiments; D, RIP assays were used to validate binding activity between ABHD11-AS1, miR-133a-3p and Ago2. **P < 0.01. 图 3 ABHD11-AS1与miR-133a-3p的靶向关系 Fig.3 The targeting relationship between ABHD11-AS1 and miR-133a-3p |
2.4 miR-133a-3p靶向SLC6A1对肾癌细胞增殖与侵袭的影响
通过starBase v3.0软件对miR-133a-3p靶基因进行预测，发现miR-133a-3p与SLC6A1 3’UTR区有潜在的结合位点（图 4A）。实时定量PCR与Western blotting结果显示，与mimic NC组比较，miR-133a-3p mimic组786-O细胞中SLC6A1 mRNA与蛋白表达降低（P < 0.01）；而与anti-miR-NC组比较，anti-miR-133a-3p组786-O细胞中SLC6A1 mRNA与蛋白表达增加（P < 0.01），见图 4B~4D。双萤光素酶报告基因实验结果显示，786-O细胞中miR-133a-3p mimic降低了WT SLC6A1 3’UTR组的萤光素酶活性（P < 0.01），见图 4E。MTT实验显示，与anti-miR-NC组相比，anti-miR-133a-3p组786-O细胞在24、48、72、96 h增殖活力均增强（均P < 0.05）；与anti-miR-133a-3p组相比，anti-miR-133a-3p+si-SLC6A1组786-O细胞在24、48、72、96 h增殖活力均降低（均P < 0.05，图 4F）。Transwell实验显示，与anti-miR-NC组比较，anti-miR-133a-3p组786-O细胞侵袭能力增强（P < 0.05）；与anti-miR-133a-3p组比较，anti-miR-133a-3p+si-SLC6A1组786-O细胞侵袭能力降低（P < 0.05，图 4G、4H）。表明miR-133a-3p通过靶向SLC6A1 3’UTR负向调控SLC6A1表达，从而抑制肾癌细胞的增殖与侵袭。
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| A, starBase database prediction of miR-133a-3p-SLC6A1 3'UTR binding sites; B, SLC6A1 mRNA expression; C, D, SLC6A1 protein; E, the assessment of miR-133a-3p binding to SLC6A1; F, proliferation; G, H, cell invasion (×100). *P < 0.05, **P < 0.01. 图 4 miR-133a-3p靶向SLC6A1对786-O细胞增殖与侵袭的影响 Fig.4 Effect of miR-133a-3p on proliferation and invasion of 786-O cells via targeting SLC6A1 |
2.5 ABHD11-AS1调控miR-133a-3p/SLC6A1轴对肾癌细胞增殖与侵袭的影响
与si-NC组相比，si-ABHD11-AS1#2组786-O细胞SLC6A1 mRNA与蛋白表达降低（P < 0.01，图 5A~5C）。MTT实验显示，与si-NC+anti-miR-NC组相比，si-ABHD11-AS1#2+anti-miR-NC组786-O细胞在24、48、72、96 h的增殖活力降低（P < 0.01）；而与si-ABHD11-AS1#2+anti-miR-NC组相比，si-ABHD11-AS1#2+anti-miR-133a-3p组786-O细胞在24、48、72、96 h的增殖活力增强（P < 0.05，图 5D）。Transwell实验显示，与si-NC+anti-miR-NC组相比，si-ABHD11-AS1#2+anti-miR-NC组786-O细胞的侵袭能力降低（P < 0.01）；与si-ABHD11-AS1#2+anti-miR-NC组相比，si-ABHD11-AS1#2+anti-miR-133a-3p组786-O细胞的侵袭能力增强（P < 0.05，图 5E、5F）。实时定量PCR与Western blotting结果显示，与si-NC+anti-miR-NC组比较，si-ABHD11-AS1#2+anti-miR-NC组786-O细胞中SLC6A1mRNA与蛋白的表达降低（P < 0.01）；而与si-ABHD11-AS1#2+anti-miR-NC组比较，si-ABHD11-AS1#2+anti-miR-133a-3p组786-O细胞中SLC6A1 mRNA与蛋白的表达增加（P < 0.05，图 5G~5I）。表明ABHD11-AS1通过miR-133a-3p调控SLC6A1表达，促进肾癌细胞的增殖与侵袭。
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| A and G, the expression of SLC6A1 mRNA; B, C, H and I, expression of SLC6A1 protein; D, proliferation; E, F, cell invasion capability (×100). *P < 0.05, **P < 0.01. 图 5 ABHD11-AS1调控miR-133a-3p/SLC6A1轴对786-O细胞增殖与侵袭的影响 Fig.5 Effect of ABHD11-AS1 on 786-O cell proliferation and invasion via the miR-133a-3p/SLC6A1 axis |
3 讨论
lncRNA在恶性肿瘤中异常表达，作为癌基因或抑癌基因在肿瘤进展中发挥关键的调控作用[11-12]。本研究通过分析癌症基因组图谱数据库发现，ABHD11-AS1在ccRCC组织中高表达。实时定量PCR检测ccRCC临床组织样本及肾癌细胞系不同肾癌细胞系中ABHD11-AS1的表达结果显示，ABHD11-AS1在ccRCC组织样本及肾癌细胞系ACHN、786-O、SN12-PM6细胞中表达较对照组均明显上调，这与ABHD11-AS1在其他肿瘤中高表达的研究结果[6-9]一致，提示ABHD11-AS1可能在ccRCC中发挥癌基因作用。癌基因通过调控肿瘤细胞增殖、迁移或侵袭等生物学行为，促进肿瘤的恶性进展[1]。本研究选择ABHD11-AS1高表达的786-O细胞进行功能实验，结果显示，下调ABHD11-AS1显著抑制786-O细胞的增殖与侵袭，证明ABHD11-AS1参与了肾癌细胞增殖和侵袭的调控，并证实其在ccRCC中具有促癌作用。
已有研究[13]表明，lncRNA的亚细胞定位很大程度上决定其作用方式。核内lncRNA通常通过转录调控途径参与靶基因的表达调控，而细胞质lncRNA则通过转录后调控途径影响靶基因的表达。本研究通过亚细胞定位实验发现，ABHD11-AS1主要分布于786-O细胞的细胞质中，提示其可能在转录后层面调控下游靶基因。有研究[14]表明，许多细胞质lncRNA可作为“分子海绵”吸附微RNA（microRNA，miRNA），进而调控miRNA下游靶基因的表达。通过生物信息学软件预测、双萤光素酶报告基因实验及RIP实验，本研究证实ABHD11-AS1可靶向结合miR-133a-3p，发挥“分子海绵”作用，这与ABHD11-AS1在宫颈癌中通过竞争性结合miR-330-5p促进肿瘤进展的机制类似[9]。此外，ABHD11-AS1在其他肿瘤中展现了不同的分子机制。例如，肺癌中它通过与SART3相互作用，调控CD44 RNA的可变剪接，促进肺癌恶性转化[6]。胃癌中ABHD11-AS1通过上调原癌基因c-Myc促进糖酵解，加速肿瘤进展[7]。结直肠癌中ABHD11-AS1可通过TRIM21/IGF2BP2/FOXM1正反馈回路促进癌细胞进展并抑制铁死亡[8]。这些差异可能与不同肿瘤的异质性及ABHD11-AS1在不同肿瘤细胞中的亚细胞定位差异有关。
已有研究表明，miR-133a-3p在多种人类恶性肿瘤的生物学进展中发挥调控作用。例如，在肺腺癌中，miR-133a-3p通过靶向GINS4抑制肿瘤进展和顺铂耐药[15]；在食管癌中，miR-133a-3p通过靶向CDCA8抑制肿瘤的恶性进展[16]；在肝癌中，miR-133a-3p介导了circ_KIAA1429促进肿瘤进展的作用[17]；而在肾癌中，miR-133a（即miR-133a-3p）通过靶向TAGLN2参与肿瘤细胞增殖、侵袭、凋亡及细胞周期的调控 [18]。本研究通过功能实验发现，下调miR-133a-3p显著促进786-O细胞的增殖和侵袭，证实miR-133a-3p在肾癌中具有抑癌作用。为进一步探究其作用机制，本研究通过生物信息学预测、实时定量PCR及Western blotting检测发现，miR-133a-3p可负向调控SLC6A1 mRNA及蛋白表达。一般而言，miRNA常通过与靶基因mRNA 3’UTR区域结合，进而抑制其表达[19]。本研究通过双萤光素酶报告基因实验证实，SLC6A1是miR-133a-3p的直接靶基因，miR-133a-3p通过靶向SLC6A1 mRNA的3’UTR区域抑制SLC6A1的表达。
作为离子通道转运蛋白家族一员，SLC6A1被发现在多种人类肿瘤中异常表达。例如，在前列腺癌中，SLC6A1过表达被证实与前列腺癌耐药性和不良预后密切相关[20]；在卵巢癌中，SLC6A1高表达并参与调控肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移[21]；在ccRCC中，SLC6A1高表达并参与调控肿瘤细胞的生长与转移 [22]。本研究中，下调SLC6A1可部分逆转miR-133a-3p沉默对786-O细胞增殖与侵袭的促进作用，表明miR-133a-3p通过负向调控SLC6A1抑制肾癌细胞的增殖与侵袭。进一步实验表明，ABHD11-AS1通过miR-133a-3p上调SLC6A1的表达，促进肾癌细胞的增殖与侵袭，提示ABHD11-AS1在调控miR-133a-3p/SLC6A1信号轴中发挥重要作用。
综上所述，ABHD11-AS1在ccRCC中呈高表达，并作为miRNA“分子海绵”特异性结合miR-133a-3p，从而在转录后层面解除miR-133a-3p对靶基因SLC6A1表达的抑制作用，进而促进肾癌细胞的增殖与侵袭。ABHD11-AS1/miR-133a-3p/SLC6A1轴的研究在一定程度上为ccRCC机制的拓展及潜在分子靶标的探寻提供了参考，但仍需进一步在体研究和大样本临床验证。
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