桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）又称自身免疫性甲状腺炎或慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是导致儿童及青少年甲状腺功能减退最常见的原因，发病率为1.3%~9.6%^[1-3]。甲状腺癌（thyroid cancer，TC）是儿童及青少年最常见的内分泌系统恶性肿瘤，约占全部TC患者的0.5%~3%^[4]，发病率呈年龄相关性特征，在14岁以下儿童恶性肿瘤中居第7位，而在15~18岁青少年中则上升至第4位^[5]。与成人TC不同，儿童及青少年TC恶性程度高且预后较差，常表现出肿瘤直径大、甲状腺外侵犯率高、淋巴结转移或远处转移比例更高的特征^[6-7]。关于HT与TC是否相关一直存在争论，目前的研究显示，成人HT与甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的发病率、肿瘤直径、多灶、淋巴结转移等方面密切相关^[8-11]，但儿童及青少年TC与HT之间的关系尚不明确^[12-13]。本文针对儿童及青少年这一特殊人群，对HT合并TC的流行病学特征、发病机制、病理特征及预后等方面的相关研究进展进行述评，以期为未来此类疾病的进一步研究提供帮助。

1 流行病学特征

HT和TC是儿童及青少年内分泌系统最常见的两类疾病，近年来二者发病率均呈逐年上升趋势^[12-13]。2021年VACCARELLA等^[14]报道，1998年至2002年及2008年至2012年间，全球儿童及青少年TC发病率快速上升，尽管不同国家和地区间差异显著，年标准化发病率每年0.4万/100万~1.4万/100万，但明确的是随着年龄的增加TC的发病率增长显著。HT在儿童及青少年的队列研究中也表现出类似的趋势，2023年JANUŚ等^[15]的研究同样发现，HT的发病率与年龄增长呈正相关。尽管如此，尚不能说明HT与儿童及青少年TC存在相关性。1项基于成人队列的meta分析^[16]综合多篇文献的结论表明，HT的存在的确会增加TC的患病风险，但在儿童及青少年队列中，由于单中心、样本量小、随访时间短以及混杂因素较多的局限性，争议则较大。2016年，KESKIN等^[17]对其所在中心2004年至2013年间诊断为HT的300例儿童及青少年患者进行回顾性分析，39例（13%）伴有甲状腺结节的患者中，仅2例（0.67%）经穿刺病理证实为PTC，而2018年WON等^[3]回顾性分析其所在中心2006年至2016年间诊断为HT的89例儿童及青少年患者发现，诊断为HT的患者甲状腺结节的恶性率为35%，显著高于KESKIN等^[17]的报道。2023年，GALLANT等^[18]进一步发现，在2003-2022年间其所在中心接受手术治疗的153例儿童及青少年中，TC合并HT患者的发病率（29/35，82.9%）显著高于非HT患者（77/108，65.3%）。值得一提的是，虽然ZENG等^[19]对2004年至2017年间行甲状腺手术的258例儿童及青少年患者进行回顾性分析，同样发现合并HT的患者中PTC发生率更高，多因素回归分析证实儿童及青少年PTC发病率增加与合并HT显著相关。

总而言之，多项临床研究已表明HT影响儿童及青少年TC的发生、发展过程，但仍缺少证据，未来应充分利用监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）以及国家健康与营养检查调查（National Health and Nutrition Exa-mination Survey，NHANES）等公共数据库进一步分析，或开展多中心研究，纳入更多的患者，并细化年龄等临床病理因素分层，以增强临床研究的证据等级。

2 发病机制

目前，存在3种假说用于解释HT和TC之间的潜在关系^[20-21]：（1）高促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平的作用；（2）相似的遗传机制；（3）肿瘤免疫微环境的改变。

首先，下丘脑-垂体-甲状腺轴的内分泌调节失衡在恶性肿瘤的发生中发挥关键作用。儿童及青少年HT患者的TSH浓度高于正常同龄人^[22]。在HT患者中，持续的甲状腺滤泡细胞破坏导致三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素水平下降，通过负反馈调节引起TSH水平升高，从而可能对肿瘤的生长产生间接影响^[23]。SUR等^[2]研究发现，持续升高的TSH水平可作为儿童及青少年HT患者并发TC的独立预测因素。PAPARODIS等^[24]的临床干预研究进一步揭示，在使用低剂量左旋甲状腺素治疗甲状腺功能减退的HT患者中，HT和分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的发生之间存在相关性，而对于接受中高剂量左旋甲状腺素抑制治疗的患者，TC的风险显著减低。

在遗传机制层面，儿童及青少年群体具有与成人显著不同的分子特征。RAS、BRAFV600E等基因突变在成人中常见^[25]，但在儿童及青少年PTC患者中，则是以RET/PTC重排为主的基因融合改变。据报道，散发性儿童青少年PTC中RET/PTC重排的发生率为22%~65%^[26-27]。研究^[28]发现，伴有HT的PTC比不伴有HT的PTC可检测到更多的RET/PTC基因重排（31% vs. 13%，P = 0.02）。HT中存在的高水平趋化因子和细胞因子可能是导致RET/PTC基因重排的主要原因，在伴有HT的非肿瘤性滤泡细胞和部分PTC中，RET/PTC基因重排发生率甚至高达68%~95%^[29-30]。PEKOVA等^[31]和NEWFIELD等^[32]的研究也发现了RET/PTC重排与HT显著相关。此外，NTRK重排及STRN-ALK等新兴融合基因在成人TC中的致癌机制逐渐明晰^[33]，但在儿童TC中的作用以及是否与HT有关尚未明确，仍需通过多中心协作研究进一步阐明。总之，在遗传机制上，HT和TC可能存在潜在的相互作用，HT的存在可能影响了基因的正常表达，导致了RET/PTC重排改变，最终促使儿童及青少年HT患者向TC方向发展。

肿瘤免疫微环境的改变是HT进展为TC的另一重要机制，炎症状态下细胞会释放多种生物活性分子，形成肿瘤微环境，从而促进致癌过程^[34]。BOSSOWSKI等^[35]研究发现，在患有HT的儿童及青少年中，体内调节T细胞（regulatory T cells，Treg）比例较健康儿童降低。GUO等^[36]对20例儿童及青少年和10例成人的肿瘤样本进行肿瘤微环境分析发现，儿童及青少年TC组中自然杀伤细胞、浆细胞和Treg细胞显著减少，认为保护性免疫细胞的减少可能是儿童及青少年TC的一个发病机制。ZHAO等^[37]的研究进一步发现，伴有HT的PTC患者较不伴有HT的PTC患者的外周血中Treg细胞显著减少。HT可能为儿童及青少年患者提供了适宜TC生长的免疫微环境。

HT与TC的发病机制存在多维度交互作用，值得注意的是，这些机制在儿童及青少年患者中尚未得到完全的证实，还应考虑儿童及青少年生长发育期的免疫系统动态变化、激素水平变化等特殊因素。未来需要开展多中心队列研究，结合单细胞时空组学技术，深入解析HT与TC相互作用的分子调控网络，可能为这两种疾病的个体化治疗提供理论依据。

3 临床病理特征

与成人TC不同，儿童及青少年TC通常表现出更大的肿瘤直径、更多的腺外侵犯以及更高比例的淋巴结转移或远处转移^[6-7]。对于HT是否影响儿童及青少年TC的临床病理特征仍未明确。REN等^[13]研究发现，伴或不伴HT的儿童及青少年DTC患者在肿瘤直径、多灶、腺外侵犯、淋巴结转移等方面无显著差异。然而，黄冬梅等^[38]回顾性分析2011年至2019年间天津医科大学肿瘤医院收治的儿童及青少年PTC患者的临床资料，比较不同甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）状态组间临床病理特征差异，结果显示，在性别、术前甲状腺球蛋白水平、原发灶位置、原发灶个数及最大肿瘤直径方面差异均有统计学意义，提示TgAb阳性组、TPOAb阳性组原发肿瘤特征相对较好。YEKER等^[39]研究发现，与未合并HT的DTC相比，合并HT的DTC患者的肿瘤直径更小。然而，也有相反观点认为合并HT会导致更差的临床病理特征。GUO等^[36]回顾性分析了5个中心的217例儿童及青少年PTC患者，其中96例合并HT，结果显示，合并HT的PTC患者发生淋巴结转移的风险显著增加。JIE等^[40]回顾性分析了2017年至2022年间接受手术治疗的52例儿童及青少年PTC患者的临床资料，其中14例患者合并HT。与未合并HT的患者相比，合并HT的儿童及青少年PTC侵袭性更强，包括更大的肿瘤直径、更高的腺外侵犯以及淋巴结转移风险。因此，HT对TC患者临床病理特征的影响存在很大争议，鉴于上述研究多数来自于单中心，且样本量较小，未来仍需要更多的研究去证实。

研究 ^{[35, 40]}表明，合并HT的儿童及青少年PTC多为弥漫硬化型（diffuse sclerosing subtype papillary thyroid carcinoma，DSVPTC）。KEEFE等^[41]研究发现儿童及青少年HT与甲状腺滤泡癌的相关性低于与PTC的相关性，且在PTC中HT与DSVPTC密切相关。WON等^[3]的研究也发现，在89例HT患者中，有7例（7.9%）患者合并PTC，其中5例PTC的病理亚型为DSVPTC。

儿童及青少年TC中，HT与TC临床病理特征的关系存在很大争议，由于儿童及青少年TC发病率很低，各项研究的样本量较少，导致结论差异较大。HT与病理亚型存在相关性，儿童及青少年PTC合并HT的病理类型更多表现为DSVPTC，DSVPTC本身具有高侵袭性特征，这或许可部分解释HT与TC不良临床病理特征的相关性。

4 预后

目前关于HT是否影响儿童及青少年TC预后的结论并不一致。GUO等^[36]回顾性分析了2006年至2018年间诊断为PTC的217例儿童及青少年患者的资料，发现在初次手术后5年的随访时间内，合并HT患者的复发风险显著高于未合并HT患者，多因素分析显示合并HT是复发的唯一危险因素，Kaplan-Meier生存曲线表明合并HT与无病生存期（disease-free survival，DFS）降低显著相关。然而，部分研究^{[1, 18]}认为HT的存在对TC患者的预后无显著影响。REN等^[13]对所在中心近16年内诊断为DTC的儿童及青少年患者进行回顾性分析，发现在初始治疗后的短期内，合并HT与未合并HT的DTC患者之间的DFS无明显差异。此外，HUANG等^[42]对179例接受甲状腺手术的儿童及青少年PTC患者进行研究后甚至发现，术前TPOAb和TgAb阳性PTC组复发率较低，HT的存在很可能是影响儿童及青少年TC患者预后的保护性因素。受限于单中心回顾性设计的局限性，现有研究结论具有较大的争议，而儿童及青少年TC的复发可能出现在更长期随访中。

5 临床价值与展望

儿童及青少年TC合并HT患者的精准治疗仍面临巨大挑战。本研究组使用蛋白质组学结合机器学习首次对儿童及青少年TC的预后构建了预测模型，使该特殊人群TC向个体化诊治迈出了坚实一步^[43]。TSH抑制治疗的确降低了成人TC的复发风险，但儿童青少年还需权衡其疗效与长期服药带来的不良反应，如骨代谢异常和心血管影响等^[44]。结合分子机制，开发新型靶向治疗药物依旧是当前基础研究的热点。炎症微环境与肿瘤微环境的相互作用提示，免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）也将会成为肿瘤干预的新方向^[45-46]。

与此同时，全球儿童及青少年TC发病率逐年上升的趋势给人们敲响了警钟，特别是对HT患者恶性潜在转化风险的关注，亟需优化公共卫生策略^[47]。相关部门和临床科室应加强儿童TC和HT的相关科普教育，提升公众对甲状腺疾病的认知，实现“早发现、早治疗”。对于具有潜在TC倾向的儿童及青少年HT患者，还应建立完善的分级随访体系和就诊流程。通过分子机制驱动的精准治疗与公共卫生策略的协同优化，有望实现从“晚期干预”向“早期防控”的模式转变，最终改善儿童TC患者的长期预后，提升生存质量。

6 总结

HT与儿童及青少年TC在流行病学特征、发病机制、临床病理特征及预后方面呈现出复杂而又密切的相关性，但因各项研究的样本量、研究设计及随访时间不足等局限性，关于儿童及青少年HT与TC的相互作用的关系及其机制并未明确。未来，通过多中心、大样本及长期随访的队列研究阐述其临床病理特征，结合多组学多模态的研究来探索这些特征背后的分子机制，将有助于深入理解HT与TC之间的内在关联，为精准诊疗提供更为坚实的理论依据。