近年来，维生素D（vitamin D，VD）与过敏性疾病发病的潜在联系受到越来越多的关注。孕妇VD缺乏可能与婴儿湿疹的发病相关，但目前相关研究较少，结果仍有争议。VD是一种与人体骨骼健康和钙磷代谢密切相关的脂溶性维生素，其缺乏可引起多种疾病。不同人群的VD缺乏程度不同，其中孕妇是高危人群。由于孕妇激素水平和代谢状况的改变，以及胎儿骨骼生长和钙的需求，孕妇对VD的需求量增加4~5倍，因此VD缺乏的发生率明显升高。目前，孕妇VD缺乏已经成为全球性公共卫生问题^[1-4]。

在怀孕期间，胎儿的VD水平由母亲的VD水平和25-羟维生素D [25-hydroxy vitamin D，25（OH）D]穿过胎盘的能力决定。研究^{[2, 5]}表明，孕妇VD水平与新生儿脐带血VD水平呈正相关，这表明孕妇VD缺乏将导致胎儿和婴儿早期VD缺乏的危险性增加。研究^[6-7]提示，VD和过敏性疾病发展间可能存在着潜在联系。然而，关于二者的关系，流行病学研究与临床研究的结论不一致。因此，本文总结和分析了孕妇VD水平与婴儿湿疹发病的关系，为进一步探寻VD营养状况在婴儿湿疹发病中的作用、采取针对性防治措施提供理论依据。

1 VD概述 1.1 VD来源与代谢

VD是人体必需的一种脂溶性维生素，具有多种生物学功能。VD主要包括2种形式：VD₂（麦角钙化醇）和VD₃（胆钙化醇）。人体VD来源主要有内源性与外源性2个途径。皮肤通过光照合成是人类内源性VD的主要来源，约占循环血总VD的90%。人体表皮和真皮中的7-脱氢胆固醇经皮肤暴露于波长290~315 nm的紫外线B后，转变为VD₃前体，再通过皮肤的热转换异构化形成VD₃。外源性VD主要从食物中获得，如鱼、鸡蛋和动物内脏等动物性食物，以及强化食品（配方奶粉、牛奶）和含VD的补充剂，动物性食物以VD₃为主，植物性食物以VD₂为主。

VD进入体内后，需要进一步代谢活化才能具有生物活性。经口摄入的VD在小肠与脂肪一起被吸收，大部分与乳糜微粒结合，经淋巴系统入血。在血液中，部分维生素与VD结合蛋白结合，并转运至肝脏。由皮肤形成的VD₃，也与血浆VD结合蛋白结合后转运至肝脏。VD在肝脏中由25-羟化酶催化生成25（OH）D₃并分泌入血，由VD结合蛋白携载运输至肾脏，在25（OH）D₃-1-羟化酶和25（OH）D₃-24-羟化酶的催化下进一步被氧化成1，25（OH）₂D₃。1，25（OH）₂D₃是VD的活性形式，可作用于小肠、肾、骨等靶器官，参与维持细胞内外钙浓度以及钙磷代谢的调节。25（OH）D₃的半衰期较长，一般为2~3周。因此，血清25（OH）D₃是反映VD状态的最佳指标。

1.2 孕妇VD缺乏的流行病学

VD缺乏已成为全人类共同面对的公共卫生问题，由于个体差异，不同人群存在不同程度的VD缺乏，孕妇更容易出现VD缺乏。由于检测方法、种族、地理位置和界定VD缺乏的标准等不同，世界各地报道的孕妇VD缺乏率不同。俄罗斯的一项观察性、多中心、横断面调查^[1]结果显示，1 198名孕妇中VD缺乏[25（OH）D < 20 ng/mL] 率为46.66%。挪威的一项研究^[8]发现，孕妇VD缺乏率在南亚为84%，中东为79%，撒哈拉以南为75%，东亚（VD缺乏率为43%）和西欧（VD缺乏率为20%）地区孕妇的VD水平高于其他地区。荷兰的一项多种族孕妇及其婴儿队列研究^[9]检测了7 256名孕20周孕妇的血清和5 023名新生儿脐带血中25（OH）D浓度，结果显示，26%的孕妇和46%的新生儿存在VD缺乏[25（OH）D < 10 ng/mL]。在中国，孕妇VD缺乏也广泛存在。上海的一项横断面研究^[10]发现，孕妇VD缺乏率高达72.5%。深圳的一项横断面研究^[11]显示，27 166名孕妇中34.3%VD缺乏[25（OH）D < 20 ng/mL]。北京的一项调查^[12]结果显示，15 724名孕妇中VD缺乏率为30.9%。

目前，全球范围内VD缺乏的定义尚未统一，中国2020年发布了《人群VD缺乏筛查方法（WS/T 677-2020）》，其判定标准为血清（或血浆）25（OH）D≥20 ng/mL为VD正常，12~ < 20 ng/mL为VD不足，< 12 ng/mL为VD缺乏。

2 婴儿湿疹

湿疹也称为特应性皮炎和特应性湿疹，是最常见的炎症性疾病之一，是由多种内、外因素引起的真皮浅层和表皮炎症。虽然成人也会出现湿疹，但儿童湿疹患病率明显高于成人^[13]，尤其是3~6月龄的婴儿是湿疹的高发人群。婴儿湿疹是一种皮肤过敏症，通常是特异性疾病的首要表现^[14]。这种疾病的自然史通常在出生后第1年表现为湿疹，后续可能会发展为过敏性鼻炎和哮喘。因此，婴儿湿疹不仅影响现阶段的身心健康，也是成人期发生过敏性疾病的危险因素，会对儿童生长和发育造成不良的影响，并增加家庭和社会的经济负担。

2.1 婴儿湿疹的流行病学

在高收入国家，湿疹约影响20%的儿童和10%的成年人。最近在18个国家进行的全球调查结果显示，根据国际儿童哮喘和过敏研究诊断标准，全球总人群湿疹患病率为13.5%（以色列）~41.9%（意大利）；1岁婴儿湿疹患病率为16.8%~42.2%；6~12岁以下儿童湿疹患病率为11.6%~41.9%；青少年湿疹患病率为12.0%~49.6%，且15%的人群患有严重湿疹^[13]。尽管湿疹的患病率在许多发达国家已经稳定，但在发展中国家仍呈升高趋势。在过去10年里，我国儿童湿疹的发病率呈逐年上升^[15]且低龄化的趋势，出生后6个月内湿疹累计发病率高达51.9%^[15-16]。有研究^[17]对沈阳市儿童湿疹的发病情况进行调查，发现沈阳市0~5岁儿童湿疹检出率为57.9%，女童明显高于男童，0~3月龄是婴儿湿疹高发时期。因此，阐明湿疹的高发原因和发病机制，对采取针对性防治措施以减少儿童湿疹发病具有重要的现实意义。

2.2 婴儿湿疹的临床表现和病因

湿疹发病过程分为3期，包括急性发作期、亚急性期和慢性期。急性发作期起病急，初起时为散发或聚集的小红丘疹或红斑，逐渐增多，并可见小水疱、黄白色鳞屑和痂皮，可有渗出、糜烂和继发感染。亚急性期症状减轻。慢性期反复发作，色素沉着，此时若治疗不当或有一定诱因，将急性复发。皮损程度分为3型，包括脂溢型、渗出型和干燥型。脂溢型多见于1~3个月婴儿，一般在6个月后改善饮食时可以自愈。渗出型多见于3~6个月肥胖婴儿。干燥型多见于6~12个月婴儿，往往合并不同程度的营养不良。在婴儿中，该病通常表现为伸肌表面、脸颊或头皮上的瘙痒、红色、鳞片状和结痂状病变。婴儿湿疹病因较复杂，其发病与多种内外因素有关。常见的诱因包括各种环境刺激，如高温、出汗、焦虑、沮丧和感染。在儿童和青少年（2~16岁）期，湿疹是慢性和复发性皮炎，常见于颈部、手部、肘窝、小腿伸侧等部位，伴有皮肤干燥。

湿疹的发病机制目前尚不清楚，遗传和环境因素相互作用，影响疾病的发生和进展。其中，遗传因素主要影响皮肤的屏障功能和免疫平衡，父母具有过敏史是目前较为公认的婴儿湿疹的高危因素。此外，空气湿度、气候变化、生活方式、地理位置等环境因素也在湿疹的发展过程中起重要作用。在湿度高、温度高和紫外线暴露较多的地区，湿疹的患病率较低。在免疫平衡方面，辅助性T细胞1（T helper 1 cell，Th1）和2（T helper 2 cell，Th2）平衡失调与湿疹的发病密切相关。以Th2细胞为代表的体液免疫增强，会抑制以Th1细胞为代表的细胞免疫。同时，Th2细胞表达增加会促进机体产生更多的免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE），导致湿疹发病。调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）已被确定为预防过敏反应发生的关键因子，它可以抑制Th2细胞分化，抑制IgE产生，从而防止湿疹发病。最近，越来越多的研究聚焦于VD对Treg细胞的调控作用，但目前研究结果并不明确，且存在争议^[18-19]。

3 孕妇VD缺乏与婴儿湿疹 3.1 孕妇VD与婴儿湿疹的流行病学研究

VD缺乏对骨骼健康的影响众所周知，然而VD营养状况对健康的其他影响已经成为医学领域高度关注的问题，包括过敏和免疫学。VD与过敏性疾病的发展存在潜在联系^[6-7]。近年来研究^[20]发现，婴儿湿疹发病率升高，低水平脐血VD是婴儿发生湿疹的危险因素。在怀孕期间，胎儿的VD水平由孕妇的VD营养状况和25（OH）D穿过胎盘的能力决定。研究^[5]表明，孕妇VD含量与新生儿脐带血VD含量存在相关关系。因此，孕妇VD水平与婴儿湿疹的关系越来越受到关注。目前，孕妇VD水平与婴儿湿疹关系的研究结果并不一致。德国的一项前瞻性母子队列研究^[21]发现，孕妇VD水平低，会增加婴儿湿疹的发病风险。我国苏州大学开展的一项观察性研究^[22]发现，孕妇VD缺乏[25（OH）D < 20 ng/mL]会增加6月龄婴儿湿疹的发病风险。一项包含2 172对母子的前瞻性队列的系统综述^[23]结果显示，孕妇VD缺乏与儿童湿疹相关。另一方面，美国一项包含596对母子的前瞻性队列研究^[24]发现，孕期25（OH）D > 75 nmol/L时，会增加9月龄婴儿湿疹的发病风险。此外，国外有研究^[25-26]报道，孕妇VD摄入与儿童过敏或湿疹无关。关于孕妇VD缺乏对新生儿免疫状态和婴儿湿疹发病风险的影响，一直存在争议，需要进行进一步的研究。

3.2 VD缺乏导致婴儿湿疹的可能机制

婴儿湿疹的发病机制涉及免疫系统和皮肤屏障功能失调，VD对二者有调节作用。人体VD主要来源于皮肤的角质细胞，这些细胞不仅具有活化VD的作用，还能促进VD受体基因的表达，使它们能够对其产生的1，25（OH）₂D做出反应。因此，皮肤的许多功能都受1，25（OH）₂D及其受体的调节，这些功能包括抑制增殖，刺激分化，形成渗透性屏障，促进先天免疫和促进毛囊周期。

VD对适应性和先天性免疫系统具有广泛的调节作用。25（OH）D转化为其活性形式1，25（OH）₂D可以发生在具有1α羟化酶的免疫系统细胞内，如树突状细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞等。VD对树突状细胞的作用包括增加白细胞介素（interleukin，IL）-10的产生，减少肿瘤坏死因子-α、γ干扰素和IL-12的释放。在VD的刺激下，树突状细胞获得特殊的免疫调节作用和致耐受性^[27]。VD对单核细胞的影响包括下调几种促炎细胞因子的表达和产生，包括肿瘤坏死因子-α、IL-6和IL-8^[28-30]。

VD可以影响淋巴细胞，尤其是Treg细胞。VD缺乏会使Treg细胞的标志分子叉状头转录因子3表达下调，而使调控IL-17的转录因子维A酸相关孤儿受体γt表达上调，引起CD4⁺T淋巴细胞向辅助性T细胞17（T helper 17 cell，Th17）分化，促进炎症的发生。Treg细胞已被确定为预防变态反应发生的关键因子。动物研究^[31]发现，母体VD缺乏可降低子代血清25（OH）D水平，并通过降低Treg细胞反应，诱导后代过敏性气道炎症的发生。一项观察性研究^[18]发现，孕妇VD水平与孕妇体内Treg/Th17比例呈正相关，即VD缺乏会导致Treg细胞数量减少。另一方面，德国的一项母子队列研究^[21]发现，孕妇VD水平与脐带血VD水平呈正相关，且脐带血25（OH）D₃水平与Treg细胞数量呈负相关，但未发现孕妇VD水平与Treg细胞数量相关。然而，只有有限的证据表明孕妇VD缺乏对婴儿的Treg细胞有影响，但其机制并不清楚。最近的研究^[32-33]发现，VD抑制PI3K/AKT信号通路。VD通过PI3K/AKT信号通路，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），增强脂质氧化，干扰T细胞分化和效应功能^[34]，mTOR信号增强会抑制Treg细胞的比值^[35]。因此，孕妇VD缺乏可能通过影响PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制Treg细胞的产生，从而导致婴儿湿疹发病。

3.3 VD补充与婴儿湿疹

孕妇VD水平与婴儿湿疹关联的观察性研究结果并不一致。因此，近年来有研究对孕妇VD摄入与婴儿湿疹的关系进行随机对照试验。日本的一项研究^[36]发现，孕期日常饮食中VD摄入量≥4.309 μg/d，可使其后代在16~24月龄时的湿疹发病风险显著下降。英国的一项干预试验^[37]调查了子宫内VD暴露对后代过敏性疾病发生风险的影响，将180例孕27周的孕妇随机分为每日补充800 IU VD直至分娩组、单次口服大剂量200 000 IU VD组和未补充VD组（对照组），发现孕妇补充VD与湿疹发病风险无关。以上研究提示，孕妇补充VD对婴儿湿疹发病的影响并不一致。

4 展望

综上所述，孕妇VD缺乏已经成为全球性公共卫生问题，VD缺乏不仅会影响孕妇的身体健康，同时会影响后代的健康。关于孕妇VD不足是否与婴儿湿疹发生有关，目前研究报道较少，且结果存在争议，同时相关机制尚不清楚，需进行进一步的研究。因此，深入研究婴儿湿疹发生的原因和机制，采取针对性预防措施，对指导孕妇改善VD水平、保障婴儿健康成长具有重要指导意义。