噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是由于细胞毒性T细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞过度活化，产生细胞因子风暴，引发多脏器损害的危重疾病。HPS进展快、病情凶险，多表现为高热、血小板减少、凝血异常、肝脾肿大等。原发性HPS存在常染色体隐性或性染色体连锁遗传，继发性HPS是指由于感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病或药物等因素诱导的HPS ^[1]。血液系统恶性肿瘤特别是淋巴瘤为继发性HPS常见诱因之一，但因其病因隐匿，常出现漏诊。为提高对该疾病的认识，本文对2015年1月至2019年7月临床诊断的13例血液肿瘤相关性HPS的临床资料进行回顾性分析。

1 材料与方法 1.1 研究对象

回顾分析郑州大学附属儿童医院2015年1月至2019年7月收治的13例血液肿瘤相关HPS患儿的临床资料。入选标准：（1）均确诊血液系统恶性肿瘤性疾病；（2）均符合国际组织细胞协会制定的“噬血细胞综合征2004指南”标准（简称HLH-2004）^[2]。排除标准：（1）无血液系统恶性肿瘤性疾病；（2）伴自身风湿免疫性疾病。本研究获得医院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 临床资料

收集患儿发病时基本资料、治疗经过及预后情况。发病时症状包括体温、皮疹、淋巴结及肝脾肿大情况、水肿、神经系统症状等；实验室检查包括血常规、肝肾功能、电解质、心肌酶、免疫球蛋白、淋巴细胞亚群、凝血四项、血脂、血清铁蛋白、NK细胞活性、可溶性CD25、血清病毒学、脑脊液、骨髓细胞学、EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA等；淋巴瘤患儿行骨髓活检、组织学病理检查；影像学检查包括颈部+腹部彩超、CT、颅脑MRI、PET/CT等。

1.2.2 治疗

淋巴瘤诱导的HPS明确病因前参考国际组织细胞学会制定的HLH-2004方案，包括糖皮质激素、依托泊苷，明确相关淋巴瘤诊断后给予淋巴瘤标准化疗。化疗期合并的HPS给予糖皮质激素冲击治疗，证实存在病毒感染或细菌感染者，给予抗病毒或抗感染治疗。对症治疗包括输注丙种球蛋白、输血、保肝、止血、退热及注射集落刺激因子等。

1.2.3 随访

每月通过电话或门诊随访，随访时间自化疗结束开始，末次随访时间截止到2020年6月，或任何原因所致死亡时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件进行统计分析，正态分布计量资料以$ \bar x \pm {\rm{ }}s $表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料以M（P₂₅~P₇₅）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以率（%）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料及原发病因分类

13例患儿中，男8例（61.54%），女5例（38.46%），男女比例为1.6∶1，年龄2~13岁，中位年龄为3.00岁。原发病分类：EB⁺ T细胞淋巴瘤6例（46.15%），6例均存在EB病毒感染，其中1例合并巨细胞病毒感染，1例合并重症肺炎；间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）4例（30.77%），2例合并肺炎支原体感染；急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）1例（7.69%），合并曲霉菌肺炎；急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）1例（7.69%），合并大肠杆菌败血症；皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma，SPTCL）1例（7.69%），合并单纯疱疹病毒感染。EB⁺ T细胞淋巴瘤和ALCL相关HPS为淋巴瘤诱导的HPS，AML、ALL和SPTCL相关的HPS为化疗后免疫抑制由真菌、细菌和病毒诱导下出现的化疗期合并的HPS。

2.2 临床表现及实验室检查结果

2.2.1 临床表现

持续高热（体温＞38.5 ℃）患儿13例（100%），颈部淋巴结肿大12例（92.31%），肝脏肿大12例（92.31%），脾脏肿大11例（84.62%），皮下出血点及瘀斑4例（30.77%），皮疹3例（23.08%），咳嗽3例（23.08%），黄疸1例（7.69%）。

2.2.2 实验室检查结果

中性粒细胞减少10例（76.92%），贫血12例（92.31%），血小板减少13例（100%），纤维蛋白原降低11例（84.62%）、甘油三酯升高12例（92.31%），铁蛋白≥500 μg/L 13例（100%），谷丙转氨酶 > 80 U/L 12例（92.31%），可溶性CD25≥2 400 U/mL 12例（92.31%），NK细胞活性降低13例（100%），骨髓可见吞噬现象12例（92.31%）。见表 1。

2.3 治疗方案及预后

2.3.1 HPS治疗方案

淋巴瘤诱导的HPS均采用糖皮质激素[甲强龙10 mg/（kg·d）、地塞米松10 mg/（m²·d）]+依托泊苷100 mg/（m²·次）+丙种球蛋白400 mg/（kg·d）治疗；化疗期合并的HPS均采用糖皮质激素[甲强龙10 mg/（kg·d）、地塞米松10 mg/（m²·d）]+丙种球蛋白400 mg/（kg·d）治疗。

2.3.2 病因治疗及对症治疗

EB⁺T细胞淋巴瘤及SPTCL采用SMILE（甲氨蝶呤+地塞米松+依托泊苷+门冬酰胺酶+异环磷酰胺）方案化疗；ALCL采用CourseAV1（地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+阿糖胞苷+依托泊苷+长春花碱）方案化疗；ALL采用VDLP（长春新碱+柔红霉素+泼尼松+培门冬酶）方案化疗；AML采用DAH（阿糖胞苷+柔红霉素+高三尖杉酯碱）方案化疗。粒细胞＜0.5×10⁹/L给予重组人粒细胞集落刺激因子，血红蛋白＜65 g/L输注同型红细胞悬液，血小板＜20×10⁹/L输注同型单采血小板，活化部分凝血活酶时间明显延长者输注同型病毒灭活血浆，纤维蛋白原＜0.6 g/L输注同型冷沉淀。见表 2。

2.4 预后及随访

6例EB⁺ T细胞淋巴瘤患儿，随访结束时存活3例，其中2例化疗缓解后行异基因造血干细胞移植，1例化疗后随访6个月病情稳定；死亡3例，1例给予地塞米松+依托泊苷化疗1周，出现凝血功能异常、肺出血在医院死亡，2例确诊后给予SMILE方案化疗2疗程后复发，放弃治疗，出院后15 d内死亡。4例ALCL患儿随访结束时存活3例，1例完全缓解，1例维持治疗期间复发，长春花碱维持治疗中，1例化疗缓解后行异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT），1例化疗期间合并曲霉菌肺炎、消化道出血死亡。ALL合并HPS患儿给予甲强龙及丙种球蛋白治疗无效发生脑出血在医院死亡。AML合并HPS患儿随访结束时存活。SPTCL患儿化疗4个月后行异基因造血干细胞移植，随访结束时存活。实验室检查结果显示，生存组与死亡组患儿铁蛋白、甘油三酯、纤维蛋白原、可溶性CD25、NK细胞活性差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 3。

3 讨论

根据触发因素不同，HPS可分为原发性和继发性。162例患儿研究^[3]显示非霍奇金淋巴瘤在继发性HPS中占56%，90例非霍奇金淋巴瘤合并HPS研究^[4]发现EB病毒感染是影响HPS预后的独立危险因素。本研究包含11例T细胞淋巴瘤，占84.62%，EB⁺ T细胞淋巴瘤发病初期均有高拷贝EB病毒DNA。存在高拷贝EB病毒的HPS需完善CT或PET/CT，必要时行肿大淋巴结或肝脾活检，排除淋巴瘤可能，建议行相关免疫缺陷基因及噬血相关基因检测。

研究^[5]报道血清铁蛋白＞10 000 μg/L患儿中80%可能为HPS，随着血清铁蛋白浓度的升高，发热患者中确诊HPS的比例增加^[6]。血清铁蛋白＞11 000 μg/L的死亡率是小于此标准的5.6倍^[7]。可溶性CD25在疾病恶化之前即迅速升高，病情缓解早期迅速下降，作为恶性肿瘤相关HPS的重要评价指标，反映疾病的转归情况^[8-9]。本研究中患儿血清铁蛋白均＞500 μg/L，12例患儿可溶性CD25＞2 400 U/mL，死亡患儿中4例铁蛋白＞3 000 μg/L，4例可溶性CD25＞7 500 U/mL。

在成人中恶性肿瘤相关HPS死亡率明显高于感染或自身免疫性疾病相关HPS^[10]。成人肿瘤相关HPS生存时间仅为1.5~2.5个月，明显低于非肿瘤相关HPS^[11]。NK/T淋巴瘤相关HPS诊断至死亡的时间为4~701 d ^[12]。HPS症状控制后，应尽早给予标准的淋巴瘤化疗。对于化疗期合并的HPS，应暂停相关化疗，积极查找HPS的诱发因素，针对相关病原对症治疗。本研究中EB⁺ T细胞淋巴瘤和ALCL合并的HPS均为淋巴瘤诱导的HPS，在淋巴瘤诊断明确前均给予糖皮质激素+依托泊苷+丙种球蛋白治疗1周，体温均降至正常，淋巴结较前缩小，淋巴瘤诊断明确后，给予相关的标准淋巴瘤化疗。ALL为化疗期间合并大肠杆菌败血症出现HPS，立即停止化疗，给予甲强龙+丙种球蛋白+有效抗感染治疗，但因存在多重耐药，最终治疗无效死亡。AML和SPTCL为化疗后骨髓抑制期分别合并曲霉菌肺炎和单纯疱疹病毒感染出现HPS，给予甲强龙+丙种球蛋白+抗真菌治疗后好转。本研究发现化疗期合并HPS较淋巴瘤诱导HPS治疗效果好，见效快。可能与淋巴瘤诱导HPS为肿瘤细胞分泌细胞因子致高炎症反应有关，而化疗期合并HPS为化疗后免疫抑制，多种感染诱发临床症状，控制原发感染后，HPS在短时间内缓解。

allo-HSCT是治疗HPS的重要手段，也是原发性HPS及复发/难治性继发性HPS的唯一治愈方法。HLH-1994方案多中心研究^[13]显示患儿5年生存率为54%±6%，接受造血干细胞移植的患儿5年生存率为66%±8%。HLH-2004方案多中心研究^[14]显示5年生存率为56%~67%。本研究中患儿总体生存率为61.54%（8/13），与多中心研究结果一致。血液肿瘤相关的HPS临床表现缺乏特异性，以非霍奇金淋巴瘤相关HPS多见，特别是T细胞淋巴瘤，死亡率高，allo-HSCT可有效降低HPS死亡率，延长其生存期。