中国医科大学学报  2024, Vol. 53 Issue (3): 246-251

文章信息

许峥嵘, 任卫东, 谷君, 张志英, 邓文娟, 左丽娟
XU Zhengrong, REN Weidong, GU Jun, ZHANG Zhiying, DENG Wenjuan, ZUO Lijuan
circLRP6调节miR-31-5p/HMGA1轴对高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤的影响
Effect of circLRP6 on high glucose-induced renal tubular epithelial cell injury via miR-31-5p/HMGA1 axis regulation
中国医科大学学报, 2024, 53(3): 246-251
Journal of China Medical University, 2024, 53(3): 246-251

文章历史

收稿日期:2023-05-26
网络出版时间:2024-03-04 18:04:29
circLRP6调节miR-31-5p/HMGA1轴对高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤的影响
河北北方学院附属第一医院内分泌科, 河北 张家口 075000
摘要目的 分析circLRP6调节miR-31-5p/高迁移率族蛋白A1(HMGA1)轴对高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤的影响。方法 体外培养人肾小管上皮HK-2细胞,分为对照组、高糖组、高糖+si-NC组、高糖+si-circLRP6组、高糖+si-circLRP6+miR-NC组、高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor组、高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-NC组、高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-HMGA1组,对照组置于含5.5 mmol/L葡萄糖的DMEM培养基内培养,其余各组置于含25 mmol/L葡萄糖的DMEM培养基内培养,并通过Lipofectamine 2000将相应质粒转染至HK-2细胞内,实时定量PCR测定细胞circLRP6、miR-31-5p、HMGA1 mRNA水平,试剂盒测定细胞上清液白细胞介素-6(IL-6)水平、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平、乳酸脱氢酶(LDH)活性以及丙二醛(MDA)含量;流式细胞仪观察细胞凋亡;Western blotting测定细胞HMGA1、Bax、Bcl-2蛋白表达;双荧光素酶报告基因实验分析miR-31-5p与circLRP6、HMGA1的靶向关系。结果 与对照组相比,高糖组HK-2细胞circLRP6水平升高,细胞增殖抑制率、IL-6、TNF-α、LDH、MDA、细胞凋亡率、Bax蛋白表达升高,Bcl-2蛋白表达降低(均P<0.05);与高糖组相比,高糖+si-circLRP6组HK-2细胞增殖抑制率、IL-6、TNF-α、LDH、MDA、细胞凋亡率、Bax蛋白表达降低,Bcl-2蛋白表达升高(均P<0.05);与高糖+si-circLRP6组相比,高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor组HK-2细胞增殖抑制率、IL-6、TNF-α、LDH、MDA、细胞凋亡率、Bax蛋白表达升高,Bcl-2蛋白表达降低(均P<0.05);与高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor组相比,高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-HMGA1组HK-2细胞增殖抑制率、IL-6、TNF-α、LDH、MDA、细胞凋亡率、Bax蛋白表达降低,Bcl-2蛋白表达升高(均P<0.05)。miR-31-5p与circLRP6、HMGA1均具有靶向关系。结论 沉默circLRP6可能通过上调miR-31-5p,抑制HMGA1表达,对高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤发挥保护作用。
关键词高糖    肾小管    circLRP6    miR-31-5p    高迁移率族蛋白A1    
Effect of circLRP6 on high glucose-induced renal tubular epithelial cell injury via miR-31-5p/HMGA1 axis regulation
Department of Endocrinology, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, Zhangjiakou 075000, China
Abstract: Objective To analyze the effect of circLRP6 on high glucose-induced renal tubular epithelial cell injury via miR-31-5p/high mobility group protein A1 (HMGA1) axis regulation. Methods Human renal tubular epithelial HK-2 cells were cultured in vitro and divided into eight groups: control, high glucose, high glucose+si-NC, high glucose+si-circLRP6, high glucose+si-circLRP6+miR-NC, high glucose+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor, high glucose+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-NC, and high glucose+si-circ-LRP6+miR-31-5p inhibitor+si-HMGA1. The circLRP6, miR-31-5p, and HMGA1 mRNA levels were determined using real-time quantitative PCR. Cell supernatant IL-6 and tumor necrosis factor-α (TNF-α) levels, lactate dehydrogenase (LDH) activity, and malondialdehyde (MDA) content were also determined. Furthermore, flow cytometry was used to observe cell apoptosis. HMGA1, Bax, and Bcl-2 protein expression was detected by Western blotting. Finally, dual luciferase assay was used to report the targeting relationship of miR-31-5p with circLRP6 and HMGA1. Results Compared with the high glucose group, the HK-2 cell proliferation inhibition rate; cell superserum IL-6, TNF-α, LDH, and MDA levels; apoptosis rate; and Bax protein expression in the high glucose+si-circLRP6 group decreased significantly, whereas Bcl-2 protein expression increased significantly (all P < 0.05). Consequently, miR-31-5p downregulation possibly weakened the protective effect of si-circLRP6 on high glucose-induced renal tubular epithelial cell injury. HMGA1 expression inhibition reversed the effect of the si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor on high glucose-induced renal tubular epithelial cell injury. Finally, miR-31-5p exhibited a targeting relationship with circLRP6 and HMGA1. Conclusion Si-circLRP6 protects high glucose-induced renal tubular epithelial cell injury via miR-31-5p upregulation and HMGA1 expression inhibition.
Keywords: high glucose    renal tubule    circLRP6    miR-31-5p    high mobility group protein A1    

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病控制不佳导致蛋白尿与肾小球滤过率进行性降低,是糖尿病的严重合并症[1]。随着社会的进步、饮食结构的改变,DN已成为我国终末期肾病的第2位原因。DN的发病机制是DN的研究重点,有助于临床控制DN肾脏损伤。微RNA(mciroRNA,miRNA)可能通过影响肾小管上皮细胞的凋亡参与DN的发展[2]。研究[3]报道,miR-31-5p升高可抑制高糖诱导的人系膜细胞生长、炎症、细胞外积累以及氧化应激。高迁移率族蛋白A1(high mobility group protein A1,HMGA1)在DN中发挥重要作用,可调节DN小鼠肾小管上皮-间充质转化[4]。生物信息学分析显示,miR-31-5p与HMGA1存在结合位点,miR-31-5p/HMGA1可能是调控DN的一个方向。环状RNA(circular RNA,circRNA)主要通过与miRNA竞争性结合调控靶基因发挥作用,并参与DN的进展。circLRP6在DN中表达异常,且生物信息学分析显示circLRP6与miR-31-5p存在结合位点。因此,本研究以高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤模拟体内DN损伤,分析circLRP6对高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤的影响,并分析其潜在机制。

1 材料与方法 1.1 细胞与主要试剂

人肾小管上皮细胞HK-2,购自美国ATCC细胞库;白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)试剂盒,购自上海酶联生物科技有限公司;丙二醛(malondialdehyde,MDA)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)试剂盒,购自上海碧云天生物技术有限公司;HMGA1、Bax、Bcl-2、GAPDH兔抗、羊抗兔IgG二抗,购自英国Abcam公司。

1.2 实验方法

1.2.1 分组

体外培养HK-2细胞,常规传代,取对数生长期HK-2细胞,分为对照组、高糖组、高糖+si-NC组、高糖+si-circLRP6组、高糖+si-circLRP6+miR-NC组、高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor组、高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-NC组、高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-HMGA1组。对照组置于含5.5 mmol/L葡萄糖的DMEM培养基内培养,其余各组置于含25 mmol/L葡萄糖的DMEM培养基内培养,并通过Lipofectamine 2000将相应质粒转染至HK-2细胞内,培养基内培养。

1.2.2 HK-2细胞circLRP6、miR-31-5p、HMGA1 mRNA水平检测

采用TRIzol法提取各组细胞中总RNA,反转录后进行cDNA扩增,程序设定为95 ℃,30 s(预变性);95 ℃,5 s(变性),55 ℃,10 s(退火),72℃,15 s(延伸),共40个循环。采用2-∆∆Ct法分析circLRP6、miR-31-5p、HMGA1 mRNA表达情况,以GAPDH作为circLRP6、HMGA1 mRNA的内参,以U6作为miR-31-5p的内参。引物序列:circLRP6,正向5’-CAAGATTGAGGCAGGCAGTG-3’,反向5’-GCTCCAGTCAGTCCAGTACA-3’;HMGA1,正向5’-ATGAACTCCGAAGGCCAGCC-3’,反向5’-CCTTCCTAGGTCTGCCTCTTGG-3’;GAPDH,正向5’-TGTTCGTCATGGGTGTGAAC-3’,反向5’-ATGGCATGGACTGTGGTCAT-3’;miR-31-5p,正向5’-CCCTCGAGACATTTGAAAGCCATTAGACT-3’,反向5’-GCGTCGACAGGTTGAGCGAGCGAAG-3’;U6,正向5’-TGCGGGTGCTCGCTTCGGCAGC-3’,反向5’-CCAGTGCAGGGTCCGAGGT-3’。

1.2.3 细胞上清液IL-6水平、TNF-α水平、LDH活性、MDA含量测定

收集各组细胞培养上清液,按照ELISA试剂盒说明书检测IL-6、TNF-α水平;硫代巴比妥酸法检测MDA含量;LDH试剂盒检测LDH活性。

1.2.4 细胞凋亡率的测定

收集各组细胞,胰酶消化后,以5×105/mL的浓度重悬于500 μL 1×膜联蛋白结合缓冲液中,加入Annexin V-FITC(5 μL)和碘化丙啶(10 μL)避光孵育15 min,流式细胞仪观察细胞凋亡情况。

1.2.5 Western blotting检测蛋白水平

用RIPA裂解液裂解各组HK-2细胞后,BCA法测定总蛋白浓度,SDS-PAGE分离并转膜,脱脂牛奶封闭1 h后,加入兔抗GAPDH(1∶5 000)、HMGA1(1∶1 000)、Bax(1∶1 000)、Bcl-2(1∶1 000)一抗孵育(4 ℃)过夜,隔日加入羊抗兔二抗(1∶4 000)孵育2 h,用蛋白凝胶成像仪定量分析蛋白含量。

1.2.6 双荧光素酶报告基因实验

Starbase网站(https://rnasysu.com/encori/)预测miR-31-5p与circ-LRP6、HMGA1的结合位点。构建circLRP6野生型(circLRP6 WT)和突变型质粒(circLRP6 MUT)以及HMGA1野生型(HMGA1 WT)和突变型质粒(HMGA1MUT),分别与mimic NC、miR-31-5p mimic共转染至HK-2细胞,分为mimic NC+circLRP6 WT组(circLRP6 WT与mimic NC共转染)、miR-31-5p mimic+circLRP6 WT组(circLRP6 WT与miR-31-5p mimic共转染)、mimic NC+circLRP6 MUT组(circLRP6 MUT与mimic NC共转染)、miR-31-5p mimic+circLRP6 MUT组(circ-LRP6 MUT与miR-31-5p mimic共转染)、mimic NC+HMGA1 WT组(HMGA1 WT与mimic NC共转染)、miR-31-5p mimic+HMGA1 WT组(HMGA1 WT与miR-31-5p mimic共转染)、mimic NC+HMGA1 MUT组(HMGA1 MUT与mimic NC共转染)、miR-31-5p mimic+HMGA1 MUT组(HMGA1 MUT与miR-31-5p mimic共转染),48 h后测定荧光素酶活性。实时定量PCR测定沉默si-circ-LRP6后circLRP6与miR-31-5p水平(si-NC组、si-circ-LRP6组),实时定量PCR和Western blotting测定miR-31-5p过表达对HMGA1 mRNA和蛋白表达的影响(mimic NC组、miR-31-5p mimic组)。

1.3 统计学分析

采用SPSS21.0软件进行统计分析,计量资料用$ \bar x \pm {\rm{ }}s $表示,2组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析和SNK-q检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 circLRP6在高糖诱导的HK-2细胞中的表达

与对照组相比,高糖组HK-2细胞中circLRP6表达水平升高(1.01±0.09和1.97±0.21,P<0.05)。

2.2 各组HK-2细胞增殖抑制率、炎性细胞因子水平、LDH活性和MDA含量的比较

与对照组相比,高糖组HK-2细胞增殖抑制率、细胞上清液IL-6水平、TNF-α水平、LDH活性、MDA含量均升高(P<0.05);与高糖组相比,高糖+si-circ-LRP6组HK-2细胞增殖抑制率、细胞上清液IL-6水平、TNF-α水平、LDH活性、MDA含量均降低(P<0.05);与高糖+si-circLRP6组相比,高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor组HK-2细胞增殖抑制率、细胞上清液IL-6水平、TNF-α水平、LDH活性、MDA含量均升高(P<0.05);与高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor组相比,高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-HMGA1组HK-2细胞增殖抑制率、细胞上清液IL-6水平、TNF-α水平、LDH活性、MDA含量均降低(P<0.05),见表 1

表 1 各组HK-2细胞增殖抑制率、LDH活性、IL-6和TNF-α水平以及MDA含量的比较 Tab.1 Inhibition rate of HK-2 cell proliferation; lactate dehydrogenase (LDH) activity; interleukin (IL) -6 and tumor necrosis factor (TNF) -α levels; and malondialdehyde (MDA) content in each group
Group Proliferation inhibition rate(%) IL-6(pg/mL) TNF-α(pg/mL) LDH(×103 U/L) MDA(μmol/L)
Control 0.00 71.33±8.84 13.25±1.65 22.06±2.75 1.14±0.14
High glucose 46.52±5.811) 222.69±27.821) 54.37±6.791) 43.52±5.441) 2.97±0.371)
High glucose+si-NC 44.58±5.97 220.58±27.57 54.92±6.86 43.74±5.46 3.02±0.37
High glucose+si-circLRP6 25.97±2.742) 144.61±18.072) 21.69±2.712) 28.72±3.592) 1.75±0.212)
High glucose+si-circLRP6+miR-NC 25.81±2.69 145.05±18.13 21.84±2.73 28.93±3.61 1.77±0.22
High glucose+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor 35.29±3.773) 192.97±24.123) 40.58±5.073) 39.65±4.953) 2.64±0.333)
High glucose+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-NC 34.68±3.01 193.05±24.13 40.60±5.07 39.71±4.96 2.65±0.33
High glucose+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-HMGA1 28.22±2.894) 153.24±19.154) 29.76±3.724) 31.38±3.924) 1.94±0.244)
1)P<0.05 vs. control group;2)P<0.05 vs. high glucose group;3)P<0.05 vs. high glucose+si-circLRP6 group;4)P<0.05 vs. high glucose+si-circ-LRP6+miR-31-5p inhibitor group.

2.3 各组HK-2细胞凋亡情况

与对照组相比,高糖组HK-2细胞凋亡率、Bax蛋白表达升高,Bcl-2蛋白表达降低(P<0.05);与高糖组相比,高糖+si-circLRP6组HK-2细胞凋亡率、Bax蛋白表达降低,Bcl-2蛋白表达升高(P<0.05);与高糖+si-circLRP6组相比,高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor组HK-2细胞凋亡率、Bax蛋白表达升高,Bcl-2蛋白表达降低(P<0.05);与高糖+si-circ-LRP6+miR-31-5p inhibitor组相比,高糖+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-HMGA1组HK-2细胞凋亡率、Bax蛋白表达降低,Bcl-2蛋白表达升高(P<0.05),见表 2图 1

表 2 各组HK-2细胞凋亡情况的比较 Tab.2 Comparison of apoptosis of HK-2 cells in each group
Group Apoptosis rate(%) Bax Bcl-2
Control 5.96±0.74 0.28±0.03 1.24±0.15
High glucose 34.97±4.371) 1.42±0.171) 0.25±0.031)
High glucose+si-NC 34.81±4.35 1.43±0.17 0.26±0.03
High glucose+si-circLRP6 12.64±1.582) 0.44±0.052) 0.94±0.112)
High glucose+si-circLRP6+miR-NC 12.58±1.57 0.45±0.05 0.93±0.11
High glucose+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor 24.91±3.113) 0.97±0.123) 0.37±0.043)
High glucose+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-NC 24.76±3.09 0.96±0.12 0.38±0.04
High glucose+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-HMGA1 15.63±1.954) 0.75±0.094) 0.64±0.084)
1)P<0.05 vs. control group;2)P<0.05 vs. high glucose group;3)P<0.05 vs. high glucose+si-circLRP6 group;4)P<0.05 vs. high glucose+si-circ-LRP6+miR-31-5p inhibitor group.

1, control group; 2, high glucose group; 3, high glucose+si-NC group; 4, high glucose+si-circLRP6 group; 5, high glucose+si-circLRP6+miR-NC group; 6, high glucose+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor group; 7, high glucose+si-circLRP6+miR-31-5p inhibitor+si-NC group; 8, high glucose+si-circ-LRP6+miR-31-5p inhibitor+si-HMGA1 group. 图 1 各组HK-2细胞中Bax和Bcl-2蛋白的表达情况 Fig.1 Bax and Bcl-2 protein expression in HK-2 cells of each group

2.4 miR-31-5p与circLRP6的靶向关系

Starbase网站预测显示,miR-31-5p与circLRP6存在结合位点(图 2)。miR-31-5p mimic+circLRP6 WT组荧光素酶活性较mimic NC+circLRP6 WT组低(0.35±0.02和1.02±0.09,P<0.05),mimic NC+circ-LRP6 MUT组与miR-31-5p mimic+circLRP6 MUT组比较,荧光素酶活性的差异无统计学意义(1.02±0.10和1.03±0.10,P>0.05)。与si-NC组相比,circLRP6组circLRP6表达降低(0.33±0.04和1.01±0.12,P<0.05),miR-31-5p表达升高(2.96±0.37和1.02±0.12,P<0.05)。

图 2 Starbase网站预测miR-31-5p与circLRP6结合位点 Fig.2 miR-31-5p and circLRP6 binding sites predicted by the Starbase websitp

2.5 miR-31-5p与HMGA1的靶向关系

Starbase网站预测显示,miR-31-5p与HMGA1存在结合位点(图 3)。miR-31-5p mimic+HMGA1 WT组荧光素酶活性较mimic NC+HMGA1 WT组低(0.32±0.05和1.13±0.21,P<0.05),mimic NC+HMGA1 MUT组与miR-31-5p mimic+HMGA1 MUT组比较,荧光素酶活性的差异无统计学意义(1.10±0.10和1.08±0.19,P>0.05)。与mimic NC组相比,miR-31-5p mimic组HMGA1 mRNA水平(0.40±0.05和1.01±0.12,P<0.05)和蛋白表达水平(0.37±0.04和0.89±0.11,P<0.05)降低。见图 4

图 3 Starbase网站预测miR-31-5p与HMGA1结合位点 Fig.3 miR-31-5p and HMGA1 binding sites predicted by the Starbase website

1, mimic NC group; 2, miR-31-5p mimic group. 图 4 miR-31-5p过表达对HMGA1蛋白表达的影响 Fig.4 Effect of miR-31-5p overexpression on HMGA1 protein expression

3 讨论

DN与肾小管病变和肾功能损伤关系密切,肾小管上皮细胞丢失是肾小管病变的原因之一[5]。在糖尿病中,长期的高糖刺激会诱导肾小管上皮细胞损伤,导致肾功能障碍。用高糖处理肾小管上皮细胞能模拟体内高糖诱导的肾小管损伤环境[6]。本研究中,高糖处理后HK-2细胞的增殖抑制率、凋亡率升高,证明成功构建HK-2细胞损伤模型。

circRNA可作为miRNA海绵介导下游基因表达,参与DN的发生、发展。研究[7]报道,circLRP6在高糖诱导的系膜细胞中上调。本研究中,高糖诱导的HK-2细胞中circLRP6水平升高,下调circLRP6表达后,HK-2细胞的增殖抑制率、凋亡率降低,提示circ-LRP6可能为肾小管上皮细胞的有害因子,可能是DN治疗的靶点之一。DN患者中肾小管上皮细胞损伤与炎症和氧化应激有关。炎症在DN的肾小管上皮细胞损伤中占据重要地位,IL-6、TNF-α等炎性因子的产生会进一步诱导细胞凋亡的发生。此外,细胞内氧自由基累积增加时会引发细胞膜脂质过氧化,细胞膜完整性被破坏,细胞内LDH等毒性物质流出,MDA作为脂质过氧化产物可反映细胞氧化应激损伤程度[8]。本研究中,circLRP6沉默可降低HK-2细胞上清液中IL-6、TNF-α、LDH、MDA水平,提示circ-LRP6沉默可能通过抑制氧化应激和炎症反应,减轻高糖诱导的HK-2细胞损伤。

研究[9]显示,miR-31-5p在DN患者体内表达降低。在高糖诱导的足细胞损伤模型中,miR-31-5p低表达[10]。此外,miR-31-5p在高糖诱导的系膜细胞损伤中低表达,上调miR-31-5p表达可抑制高糖诱导的系膜细胞增殖、炎症和氧化应激[5]。以上研究表明,miR-31-5p在DN中发挥保护作用。本研究中,miR-31-5p抑制剂可减弱circLRP6沉默对高糖诱导的HK-2细胞损伤的保护作用,且双荧光素酶报告基因实验证实circLRP6与miR-31-5p存在靶向调控关系,提示circLRP6沉默可能通过上调miR-31-5p表达发挥对HK-2的保护作用。

HMGA1是广泛分布于细胞核内的非组蛋白,广泛调节DNA复制、转录、基因表达调控等[11-12]。研究[13]报道,HMGA1是胰岛素受体基因的重要调节因子,也是2型糖尿病发展的危险因素,在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中,主动脉组织中HMGA1水平显著上调和积累,在体外,高糖会增加HMGA1的表达并促进血管平滑肌细胞增殖。WU等[14]的研究显示,HMGA1在糖尿病小鼠心脏和高糖刺激的心肌细胞中上调,其过表达加速了高糖诱导的心肌细胞炎症和细胞凋亡,并加重了糖尿病小鼠心脏功能障碍,而HMGA1敲低可减轻心肌细胞对高糖诱导的炎症和细胞凋亡的反应。在本研究中,双荧光素酶报告基因实验证实miR-31-5p与HMGA1存在靶向结合,且miR-31-5p过表达可显著降低HMGA1 mRNA和蛋白表达,提示circLRP6沉默可能通过miR-31-5p/HMGA1发挥对HK-2的保护作用。下调HMGA1表达恢复了miR-31-5p抑制剂对circLRP6沉默在高糖诱导的HK-2细胞损伤中的逆转作用。

综上所述,沉默circLRP6可能通过上调miR-31-5p、抑制HMGA1表达对高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤发挥保护作用。本研究为DN药物的研发及基因靶向治疗提供了一定参考。但是,在高糖诱导的HK-2细胞损伤中circLRP6上调的分子机制尚不明确,有待后续进行进一步研究。

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