中间型滋养细胞肿瘤（intermediate trophoblastic tumor，ITT）包括胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT），二者均属于非常少见的妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasm，GTN）^[1]。PSTT及ETT通常发生于育龄期女性，也可在绝经后的女性中发病，约占全部GTN的1%~2%^[2]，对化疗缺乏敏感性，因此对于两者的诊断及治疗目前仍存在较大的困难和争议。本文报道了1例绝经后未能明确分型的ITT患者的诊治过程及临床经验，期待为更多临床医生提供诊治思路。

1 临床资料

患者，女，56岁，孕2产2，以“绝经后阴道流血16 d”为主诉入院。患者于25年前在家中顺产，产后1个月内因腹痛及子宫内积血于当地诊所进行清宫术2次。23年前子宫内置节育器。2年前绝经，1年半前于外院取出宫内节育器，后未见异常，未定期体检。近半年否认性生活史，16 d前出现绝经后阴道流血，伴发热，不伴腹痛，不伴恶心及呕吐，体温最高可达40 ℃。初始3 d流血量较大，伴血块，色鲜红。后就诊于我院门诊，完善盆腔增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），见图 1。经阴道超声检查提示：子宫体大小约9.6 cm×7.6 cm×9.8 cm，内膜厚度约1.24 cm，回声不均匀，浆膜层不清晰，内见气相强回声，整个肌层血管扩张，可测及动静脉频谱，见图 2A。血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gona-dotrophin，hCG）4 059.00 IU/L。妇科查体：外阴及阴道正常，阴道畅，阴道内未见明显赘生物，宫颈正常大小，未见紫蓝着色，可见点滴血自宫颈口流出，后穹隆触痛（+），子宫增大至脐下，质硬，活动度差，压痛（-），双附件区未触及异常。

患者入我院前已于外院行清宫术。病理检查结果显示，送检标本（宫内容物）大部分为凝血块及坏死组织，其间散在少量腺体及间质细胞，又见少许散在的细胞质丰富，细胞核大且深染，或有明显核仁（似滋养叶样细胞）的异型细胞，不除外恶性，少部分宫颈组织呈慢性炎症改变。清宫术后复测血清hCG，结果为1 714.00 IU/L。入我院治疗后，完善胸部正侧位数字X线成像（digital radiography，DR）及颅脑增强MRI评估，未见异常，完善肺增强CT，提示右肺尖处1.2 cm×1.1 cm结节影，边界清晰，增强扫描可见强化。于介入CT下穿刺肺肿物取病理，结果显示肺组织局部坏死，坏死周围纤维组织增生伴少量组织细胞增生及淋巴细胞浸润，细支气管壁内见少量淋巴细胞浸润，肺泡腔内见含铁血黄素细胞散在。

我院病理结果（图 2B）提示：子宫内膜腺体呈增生期状态，局部少量滋养叶细胞及大片炎症细胞，考虑为ITT伴感染。免疫组织化学检查结果：CK（+），GATA3（+），HCG（局部+），P63（-），ER（腺体+），Pax-8（子宫内膜+），CD10（+），P53（++），Ki-67（2%+）。无法准确区分PSTT或ETT。

对患者行2个周期EMA-CO化疗。在第2周期化疗前，为避免肿瘤穿孔致腹腔大出血，行局麻下子宫动脉栓塞术（图 3）。2个周期EMA-CO后行放线菌素D单药8 d化疗方案，并于化疗第5天行手术治疗，手术方式为经腹全子宫及双附件切除术。术中见子宫体增大超手拳大小，质软，浆膜面完整，双侧卵巢萎缩，双侧输卵管外观正常。剖开标本见子宫内膜光滑，未见明确病灶，肌层多发小肌瘤结节，肌层质软，黄色，略糟脆，可见密集白色小结节及数个紫蓝色结节，无明确的肉眼可见癌组织病灶。送术中冰冻病理检查提示，子宫病灶为平滑肌瘤，萎缩性子宫内膜；子宫肌壁内见扩张囊性区，伴坏死及泡沫细胞多核巨细胞反应，符合治疗后改变；仅见极少量高度退变的蜕膜样细胞，考虑为肿瘤。术后病理提示，结合病史符合ITT治疗后改变。术后补充1个周期EMA-CO化疗及1个周期放线菌素D单药8 d化疗。患者依从性较好，现已完成半年随访，未见异常。整个治疗过程中，hCG初始时为4 059 IU/L，清宫术后降至1 714 IU/L，之后经过2次EMA-CO化疗后降低至30.47 IU/L，完成经腹全子宫及双附件切除术后进一步降低至24.47 IU/L，在最终的放线菌素单药化疗8 d结束后，血清hCG已降低至0.01 IU/L以下。本研究获得我院医学科学研究伦理委员会批准，患者对本研究知情同意。

2 讨论

ITT包括PSTT和ETT，是起源于胎盘部位和上皮样中间型滋养细胞的异常增殖。ITT是GTN中的一种特殊病理类型，与侵蚀性葡萄胎或绒毛膜癌等其他类型的GTN不同，临床上较少见，大多数病灶局限在子宫，预后良好。1981年SCULLY等^[3]首先将PSTT确定为恶性肿瘤，1983年被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）认可^[4]。1989年MAZUR等^[5]首次在肺转移瘤中发现了ETT，2003年WHO将其纳入GTN分类中。ITT对化疗不敏感，但化疗适用于不能手术或有高危因素患者的术后辅助治疗。化疗方案多为EMA-CO或者EMA-EP。由于ITT的发病率低，对化疗不敏感，因此手术是目前首选的治疗方法，原则是切除全部病灶。

ITT患者多为育龄期女性，也可见于绝经后女性^[6]。PSTT和ETT之间存在许多共同特征，临床表现也是非特异性的，多数患者因异常阴道流血就诊，在病理诊断之前难以与其他引起阴道流血的常见疾病区分。ITT可继发于各种类型的妊娠，其中足月分娩占大多数。同时，ITT能够与妊娠、葡萄胎妊娠或绒毛膜癌共存，本例患者经过反复病理检查核实，最终确诊为ITT，但无法准确分型为PSTT或ETT。血清hCG检查为GTN常用的检查和监测指标。与其他类型的GTN（如绒毛膜癌）不同，ITT患者的血清hCG水平无显著升高。故与葡萄胎后GTN相比，hCG不能作为ITT的一个可靠的标志物，而病理诊断是确诊ITT的金标准^[7]。病理大体检查ITT多为凸向宫腔的息肉样组织，也可侵入子宫肌层或向子宫外扩散，切面呈黄褐色或黄色。镜下见肿瘤完全由种植部位中间型滋养细胞组成，无绒毛结构，仅有灶性坏死或出血。免疫组织化学标记主要分为上皮源性标记、间叶源性标记、滋养细胞源性标记和增殖标记4大类。

LAN等^[8]报道，5%~15%的ITT患者可通过淋巴转移；但ZHANG等^[9]研究推测直接扩散或血行转移可能是ITT的主要转移途径。结合2023年NCCN指南^[10]，对于无转移性ITT，在进行全子宫双侧输卵管切除术时，可考虑行盆腔淋巴结活检，而不应常规行盆腔淋巴结清扫。

本例患者入院后，胸部X线检查及颅脑增强MRI均未见异常，评估腹腔及盆腔提示病灶局限在子宫内。但因反复病理检查仍无法明确ITT分型，给予患者试验性EMA-CO化疗，发现hCG呈下降趋势，但仅在1次EMA-CO化疗后复查超声提示病灶即将穿透子宫浆膜层，存在腹腔大出血风险，直接手术治疗风险也较大，故行双侧子宫动脉栓塞术，术中见双侧子宫动脉扩张明显增粗。栓塞后再次给予1次EMA-CO化疗，改善子宫旁水肿及淤血扩张情况后行手术治疗。剖视标本未见明确癌组织病灶，子宫肌层质软，黄色，略糟脆，并可见密集白色小结节及数个紫蓝色结节。术中冰冻及术后病理均提示未见明确癌组织病灶，符合滋养细胞肿瘤治疗后改变。本例患者的治疗特殊性为手术日期选择在放线菌素D单药8 d化疗方案的第5天，术后第1天立即巩固放线菌素D 3 d化疗。术后状态恢复良好，并给予患者1个周期EMA-CO及1个周期放线菌素D单药8 d化疗巩固。术后半年患者于门诊随访，未见明确异常，血清hCG < 0.10 IU/L。

综上所述，ITT发病率低，临床表现无特异性，需通过血清学、影像学，尤其是病理学和免疫组织化学检查，与绒毛膜癌进行鉴别诊断，而ITT分型诊断仍较困难。诊断ITT后，应首选手术治疗，但当存在手术禁忌证时，也可先行EMA-CO化疗，并选择合适的时机手术，同时也应根据患者自身心理、生理及经济条件制定进一步的规范治疗方案。