布鲁氏菌病是全球常见的人畜共患病之一^[1-2]，尤其在澳大利亚、印度、地中海地区和中国北方十分流行^[3]。导致人类发病的布鲁氏菌主要包括羊种布鲁氏菌、牛种布鲁氏菌、猪种布鲁氏菌和犬种布鲁氏菌4种。人类主要通过与被感染的动物直接或间接接触，或食用未消毒的牛奶及奶制品，感染布鲁氏菌^[4-5]。布鲁氏菌病在临床上常表现为发热（特征热型呈波状热）、乏力、关节痛等，其中最常见的表现是关节痛，累及骨骼系统的各个部位^[6-7]。骨关节受累的发生率高达10%~85%。骶髂关节和脊柱关节是最常受累的2个部位，但膝关节受累在成人较少见^{[3, 8]}。布鲁氏菌病的临床表现具有多样性，且与类风湿关节炎、幼年特发性关节炎及其他伴有关节痛疾病的临床表现相似，因此临床医生应注意尽可能避免误诊、漏诊和延迟诊断^[7]。本文报道了我院收治的1例布鲁氏菌感染引起的急性化脓性膝关节炎病例，并系统回顾了布鲁氏菌膝关节炎的临床表现、诊断及治疗方案，以期为临床诊疗提供参考。

1 临床资料

患者，女，54岁，因“左膝关节疼痛1周，肿胀伴活动受限3 d”于2022年8月30日收入我院骨科。该患者1周前无明显诱因出现左膝关节疼痛，未予以特殊处置。3 d前左膝关节肿胀，伴有行走活动受限。患者患病以来饮食、睡眠、大小便均正常，体重无明显变化。追问病史，患者1年前曾饲养过羊群，是布鲁氏菌的易感人群。

患者入院时体温36.3 ℃。骨科查体：左膝关节肿胀严重，皮温高，皮色正常，浮髌试验阳性。左膝关节主动屈伸活动受限。血常规：白细胞8.1×10⁹/L，淋巴细胞略降低，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）76 mm/h，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）207.410 mg/L。降钙素原（procalcitonin，PCT）0.079 ng/mL。类风湿因子（rheumatoid factor，RF）84.200 U/mL。抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性，核颗粒型1∶100。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查结果显示，左膝关节各骨边缘骨质略有增生，关节间隙略窄；左膝关节腔及髌上囊内见液性信号影，内见线状低信号滑膜增生影；左侧腘窝见囊状长T2信号影，内见低信号分隔影（图 1A~1F）；左膝关节周围软组织肿胀，内见多发条片状长T2信号影（图 1G~1J）。初步诊断：左膝关节滑膜炎，左侧腘窝囊肿。于2022年8月30日行左膝关节关节腔穿刺，共抽出淡红色黏稠液体60 mL，送穿刺液常规检查。结果显示，外观血性浑浊，Rivalta试验阳性，比重1.036，细胞总数1.267 98×10¹¹/L，白细胞2.279 8×10¹⁰/L，红细胞1.040 00×10¹¹/L，中性粒细胞92.0%，淋巴细胞8.0%。

患者于2022年9月2日行关节镜下滑膜清理术。手术过程顺利，术中生命体征平稳，膝关节滑膜切除后送病理检查。患者术后病情平稳，恢复良好，1 d后出院。2022年9月5日病理检查结果为膝关节滑膜组织伴急性化脓性炎症（图 2）。2022年9月14日血液细菌培养结果提示布鲁氏菌阳性（图 3）。由此确诊为布鲁氏菌感染导致的化脓性膝关节炎。患者遂于当地医院进行抗布鲁氏菌治疗。治疗方案为多西环素（100 mg/次，2次/d）+利福平（600 mg/次，1次/d）口服，连续用药6周。6个月后随访，患者已痊愈。

本研究获得我院医学伦理委员会批准。患者知情同意。

2 讨论

全球每年有超过50万人感染布鲁氏菌，布鲁氏菌病的发病率总体呈上升趋势，年平均发病率为87.2/10万^[8]。1项系统综述和荟萃分析表明，儿童及成人患者中男性比例大于女性，这种差异在儿童中较成人中更为明显，可能原因为男性的暴露风险较女性高^[9]。布鲁氏菌是一种革兰氏阴性杆菌兼胞内寄生菌，从患者血液、骨髓、伤口、脓性分泌物中能够分离并培养出细菌。羊种布鲁氏菌是最常见的布鲁氏菌^[10-11]。另外一项系统综述表明该病的主要暴露人群包括农村工人、屠宰场工人、兽医和兽医助理、实验室工作人员和猎人这5个工作人群。其危险因素和暴露源大多为直接接触动物体液，未穿戴个人防护用品，意外接触减毒活疫苗和不遵守生物安全标准^[12]。

布鲁氏菌病患者临床症状多样，包括发热、乏力、关节痛和脾肿大。本例患者入院时并无明显发热症状，而以关节痛为主。布鲁氏菌病最常见的是骨关节受累，目前报道的相关疾病包括骶髂关节炎、脊柱炎、外周关节炎、骨髓炎、滑囊炎等^[13]。本例患者RF阳性，这可能会对临床医生的诊断造成干扰，需要与类风湿关节炎相鉴别。最近的1项研究分析了445例布鲁氏菌病关节痛患者RF的分布情况，发现近1/3患者RF阳性，RF平均水平为16.5 IU/mL。布鲁氏菌病患者RF阳性可能的解释是布鲁氏菌侵入人体后导致免疫系统抵抗病原体^[7]。

布鲁氏菌病的诊断方法主要基于3种不同的微生物学方法：细菌培养直接诊断、血清学检测间接诊断和核酸分子扩增（nucleic acid amplification tests，NAATs）快速诊断。细菌培养可以采集血液、骨髓、脑脊液等体液标本。血清学检测主要包括虎红平板凝集试验（rose bengal test，RBT）、标准试管凝集试验（standard tube agglutination test，SAT）和酶联免疫吸附试验等，其中SAT是诊断牛种布鲁氏菌、羊种布鲁氏菌和猪种布鲁氏菌感染最常用的血清学检测方法。NAATs的扩增方法包括传统PCR、巢式PCR、内部PCR、微孔板形式的PCR酶联免疫测定、实时荧光定量PCR和多重实时PCR。NAATs具有诊断速度快、灵敏度和特异度高的特点，但阳性检测结果并不一定意味着活动感染，被治愈患者的检测结果也可能为阳性。布鲁氏菌病诊断的“金标准”仍然是细菌培养，尽管其灵敏度只有10%~90%。最新的一项研究表明布鲁氏菌病确诊病例细菌培养阳性率为23.2%，SAT阳性率为99.1%。因此，目前一般采用敏感的血清学检测方法作为初筛，然后进行更特异的确证试验以确诊，如细菌培养和NAATs^{[6, 14]}。

根据疾病的严重程度，布鲁氏菌病的药物治疗可选用2种或3种抗生素联合治疗。世界卫生组织推荐的三联疗法包括多西环素（0.1 g，2次/d），利福平（0.6 g，1次/d），链霉素（1 g，1次/d）。二联疗法包括四环素+链霉素和四环素+利福平，在发病6个月内给药可能最有效。早期药物治疗能够避免手术治疗，本例患者发现时膝关节受累已经较严重，因此未能避免手术治疗^{[8, 15]}。四环素+链霉素组合治疗的复发率明显低于四环素+利福平组合，特别是骨关节受累的患者。8岁以下儿童和孕妇禁止使用四环素类和喹诺酮类药物治疗，世界卫生组织指南推荐利福平单药治疗，而有的指南推荐复方新诺明单药治疗或两者联合治疗。含氟喹诺酮类药物和复方磺胺甲口恶唑都可作为联合治疗的替代疗法[¹，¹⁶-¹⁷]。

综上所述，布鲁氏菌病膝关节炎在临床上十分罕见。布鲁氏菌病的诊断对临床医生来说是一个挑战，其发热、关节痛等多种风湿病症状会对医生的诊断造成干扰。仔细询问旅居史和动物接触史有助于避免误诊和延迟诊断。当怀疑布鲁氏菌感染时，应及时进行布鲁氏菌血清学检测和细菌培养。