2023, Vol. 52文章信息
- 白冰, 张艾佳, 郭新, 王洪江, 王娅
- BAI Bing, ZHANG Aijia, GUO Xin, WANG Hongjiang, WANG Ya
- HER2低表达乳腺癌的临床病理特征和预后因素分析
- Analysis of clinicopathological features and prognostic factors in HER2 low breast cancer
- 中国医科大学学报, 2023, 52(6): 494-498
- Journal of China Medical University, 2023, 52(6): 494-498
-
文章历史
- 收稿日期：2022-09-23
- 网络出版时间：2023-05-26 10:33:57
引用本文 |
根据病理免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC) 检测分型，乳腺癌组织可分为luminal A型、luminal B型、人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER2) 过表达型及三阴型4种亚型。根据HER2不同表达程度又分为以下几个类型：HER2零表达(IHC 0)，HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/FISH-)，HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+/FISH+)。曲妥珠单抗等抗HER2的靶向治疗药物彻底改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后。但早期试验表明肿瘤反应仅限于HER2阳性的患者，而未能改善HER2低表达患者的预后，因此，HER2低表达与零表达患者均按HER2阴性进行临床治疗。近年来，新型抗HER2药物在HER2低表达人群中取得了令人瞩目的疗效。对于HER2低表达是否具有特殊的临床病理特征以及能否影响乳腺癌患者预后，目前尚无统一定论。本研究通过分析HER2低表达乳腺癌患者的临床病理特征和生存情况，探讨影响其预后的因素，以期为HER2低表达乳腺癌患者的治疗方案提供依据。
1 材料与方法 1.1 研究对象收集2012年1月1日至2021年12月31日期间大连医科大学附属第一医院乳腺外科收治的乳腺癌患者的临床病理资料。共获得1 998例完整数据，按照纳入及排除标准进行筛选后，共纳入1 772例。纳入标准：(1) 术前未采用新辅助治疗或其他治疗；(2) 经乳腺癌外科手术治疗，术后病理证实为浸润性癌；(3) 年龄18~90岁。排除标准：(1) 术前已发生远处转移；(2) 男性乳腺癌；(3) 合并其他恶性肿瘤；(4) 乳腺导管内癌；(5) 双侧乳腺癌。本研究已获得医院伦理委员会批准，所有纳入研究的患者均签署知情同意书。
1.2 临床及病理资料来源收集纳入患者的临床病理信息，包括确诊年龄、绝经状态、肿瘤大小、淋巴结分级、组织学分级、是否有脉管癌栓、神经浸润，以及HER2、激素受体(hormone receptor，HR)、Ki-67、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、CK5/6等分子标志物的表达情况。以上信息均来源于大连医科大学附属第一医院患者资料管理系统及病理科数据库。HR阳性判定标准为雌激素受体(estrogen receptor，ER) 和(或) 孕激素受体(progesterone receptor，PR) 阳性。肿瘤增殖指数标志物Ki-67表达 > 14%时为高表达，而 > 30%时肿瘤增殖能力更强，预后较差，因此以14%、30%为界对Ki-67表达情况进行分组。随访起始时间为患者的手术日期，截止时间为2022年1月31日，总生存期(overall survival，OS) 指手术至患者死亡或末次随访的时间，无病生存期(di-sease-free survival，DFS) 指手术至首次出现乳腺癌复发或转移的时间。
1.3 统计学分析采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。采用χ2检验比较HER2低表达患者与总体间的临床病理学特征；采用Kaplan-Meier法对HER2低表达患者及其亚组进行生存分析，并通过log-rank法进行检验；采用Cox比例风险回归模型对影响HER2低表达患者预后的因素进行单因素及多因素分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 HER2低表达患者的临床病理特征本研究共纳入乳腺癌患者1 772例，年龄22.5~89.9岁，中位年龄55岁。HER2低表达患者共859例(48.5%)。HER2低表达患者与总体乳腺癌患者之间在肿瘤组织学分级、HR表达方面存在统计学差异(P < 0.05)，其中HER2低表达患者组织学Ⅱ级占58.3%，组织学Ⅲ级占38.8%，与总体相比，组织学Ⅱ级占比较大(P = 0.036)；HER2低表达患者中HR阳性者占87.2%，与总体相比具有统计学差异(P < 0.000 1)，HER2低表达患者HR阳性的比例更高。而HER2低表达患者在肿瘤大小、确诊年龄、月经状态、淋巴结状态、脉管癌栓、神经浸润、EGFR、Ki-67与CK5/6的表达等方面与总体相比，无明显统计学差异(P > 0.05)。见表 1。
| Item | Overall (n = 1 772) | Low HER2 expression (n = 859) | χ2 | P |
| Age at diagnosis | 0.160 | 0.923 | ||
| < 35 years | 63 (3.6) | 28 (3.3) | ||
| 35-50 years | 546 (30.8) | 264 (30.7) | ||
| > 50 years | 1 163 (65.6) | 567 (66.0) | ||
| Menopause status | 0.409 | 0.522 | ||
| Premenopausal | 656 (37.0) | 307 (35.7) | ||
| Postmenopausal | 1 116 (63.0) | 552 (64.3) | ||
| Histological grade | 6.630 | 0.036 | ||
| Ⅰ | 42 (2.6) | 23 (2.9) | ||
| Ⅱ | 872 (53.1) | 465 (58.3) | ||
| Ⅲ | 728 (44.3) | 310 (38.8) | ||
| Tumor stage | 0.932 | 0.628 | ||
| T1 | 1 007 (57.3) | 483 (56.7) | ||
| T2 | 664 (37.8) | 333 (39.1) | ||
| T3 | 87 (4.9) | 36 (4.2) | ||
| Lymph node stage | 0.577 | 0.902 | ||
| N0 | 1 033 (59.1) | 500 (59.0) | ||
| N1 | 463 (26.5) | 232 (27.4) | ||
| N2 | 156 (8.9) | 69 (8.1) | ||
| N3 | 96 (5.5) | 46 (5.4) | ||
| Vascular tumor thrombus | 0.003 | 0.955 | ||
| + | 278 (15.8) | 134 (15.7) | ||
| - | 1 482 (84.2) | 719 (84.3) | ||
| Nerve infiltration | 0.357 | 0.550 | ||
| + | 155 (8.8) | 81 (9.5) | ||
| - | 1 610 (91.2) | 772 (90.5) | ||
| HR | 13.084 | < 0.000 1 | ||
| + | 1 446 (81.6) | 749 (87.2) | ||
| - | 326 (18.4) | 110 (12.8) | ||
| Ki-67 | 0.084 | 0.959 | ||
| ≤14% | 320 (21.1) | 154 (21.0) | ||
| > 14%-30% | 625 (41.1) | 307 (41.8) | ||
| > 30% | 574 (37.8) | 274 (37.3) | ||
| EGFR | 0.067 | 0.796 | ||
| + | 527 (30.2) | 251 (29.7) | ||
| - | 1 218 (69.8) | 594 (70.3) | ||
| CK5/6 | 0.054 | 0.816 | ||
| + | 216 (12.2) | 102 (11.9) | ||
| - | 1 556 (87.8) | 757 (88.1) |
2.2 HER2低表达患者的生存分析
本研究随访期间死亡患者总数为103例，总生存率为94.2%，5年累计总生存率为93.9%；HER2低表达组死亡53例，总生存率为93.8%，5年累计总生存率为94.6%。出现复发转移等疾病进展的患者总数158例，总无病生存率为91.1%，5年累计无病生存率为90.0%；HER2低表达组疾病进展数79例，总无病生存率为90.8%，5年累计无病生存率为91.0%。HER2低表达患者的5年OS、DFS与总体间无明显统计学差异(P > 0.05)。见图 1。
|
| A, OS; B, DFS. 图 1 HER2低表达乳腺癌的OS及DFS生存曲线 Fig.1 OS and DFS survival curves of breast cancer with low HER2 expression |
2.3 HER2低表达患者预后的影响因素分析
单因素分析发现, 不同的淋巴结状态(P < 0.000 1)、脉管癌栓情况(P = 0.001)、HR (P < 0.001)及Ki-67(P = 0.045)表达情况对HER2低表达患者OS的影响有统计学意义；不同淋巴结状态(P < 0.000 1)、脉管癌栓情况(P < 0.000 1)、HR (P = 0.006)及CK5/6(P < 0.000 1)表达情况对HER2低表达患者DFS的影响有统计学意义。其中淋巴结分级高、脉管癌栓阳性、HR阳性及Ki-67高表达患者的OS更短；而淋巴结分级高、脉管癌栓阳性、HR阴性及CK5/6阳性表达患者的DFS更短。
进一步纳入上述各影响因素，构建多因素Cox风险比例模型，结果显示，N2、N3相对于N0 (HR = 4.442，95%CI：1.742~11.324，P = 0.002；HR = 5.573，95%CI：2.106~14.751，P = 0.001)、Ki-67表达范围在 > 14%~30%内者较表达≤14%者(HR = 4.093，95%CI：1.370~12.228，P = 0.012) 对HER2低表达患者OS的影响有统计学意义；脉管癌栓及HR阳性对HER2低表达患者OS的影响也有统计学意义(HR = 2.657，95%CI：1.191~5.928，P = 0.017；HR = 0.190，95%CI：0.095~0.379，P = 0.000 1)。HR阳性(HR = 0.470，95%CI：0.243~0.908，P = 0.025)，脉管癌栓(HR = 2.825，95%CI：1.518~5.258，P = 0.001)，CK5/6阳性(HR = 2.434，95%CI：1.272~4.656，P = 0.007)，N2、N3相对于N0 (HR = 2.825，95%CI：1.236~6.456，P = 0.014；HR = 3.957，95%CI：1.726~9.069，P = 0.001)，对HER2低表达患者DFS的影响有统计学意义。
3 讨论根据曲妥珠单抗治疗的效果来定义HER2表达的情况，将不能从曲妥珠单抗获益的患者统一归为HER2阴性，其中超过一半的人群为HER2低表达患者[1]。对于这类患者，由于缺乏针对性治疗手段且不清楚临床和生物学意义，故HER2低表达一直不被临床考虑为特别的亚型。近年来，以T-DXd为代表的抗体偶联药物(antibody drug conjugate，ADC)，凭借其强大的旁观者效应充分扩展了抗HER2靶向治疗的临床适用人群，即使是在HER2低表达的乳腺癌中也取得了令人瞩目的效果，使HER2低表达人群再次受到关注。据统计，HER2低表达约占总体乳腺癌的45%~55%[2]。但国内外有关HER2低表达乳腺癌的患病率研究结果有所差异，国内文献[3-4]报道的HER2低表达比例偏低，约30%~44%，而国外文献[5]报道的HER2低表达比例则高达63.2%，本研究中HER2低表达人群占48.5% (859/1 772)，与既往文献报道结果基本一致。看似HER2低表达比例可能存在种族差异，但实际上国内一些特殊情况也导致HER2低表达患者比例有可能被低估。JAMA Oncology发表的一篇有关HER2检测标准的文献[6]中评估了2019年和2020年来自世界各地1 400多个实验室的乳腺癌HER2检测数据，其中对0和1+病例的评价一致性较差，仅为26%。而随着T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的治疗获益得到充分验证，准确区分HER2 0和1+病例亟需重视。因此，研究更加精准的HER2检测方法及标准以明确HER2表达情况十分必要。
本研究中，HER2低表达与HR阳性具有相关性，且HR阴性的HER2低表达患者的DFS及OS均较短。而近期的研究[4]显示，HER2低表达人群中PIK3CA突变频率显著高于HER2零表达人群；HER2低表达人群PI3K/AKT信号通路基因突变频率显著高于其他2种亚型，而p53信号传导、细胞周期通路与检查点因子基因突变频率显著较低。提示luminal型中HER2低表达人群可能更易出现内分泌耐药，从而可能需要给予联合CDK4/6的强化内分泌治疗方案，以使HER2低表达患者获益。
本研究还发现，淋巴结转移及脉管癌栓是影响早期HER2低表达乳腺癌患者OS及DFS的独立因素。淋巴结转移是乳腺癌最为常见的转移方式，也是较为公认的影响乳腺癌预后的危险因素之一。脉管浸润代表肿瘤细胞具有高侵袭性的特征，种类上可分为血管浸润和淋巴管浸润，有研究[7]表明淋巴血管侵袭与年轻乳腺癌患者的淋巴结转移和不良预后相关。本研究也证实，对于HER2低表达患者，脉管癌栓及淋巴结转移仍然是影响预后的危险因素，应适当加强术后辅助治疗，并增加定期复查频率，及时发现病情变化。Ki-67是肿瘤细胞增殖能力的标志物，已有研究[8-9]证实高Ki-67表达与较差的预后相关。CK5/6反映了细胞的类型和分化，阳性表达多见于三阴性乳腺癌中，且CK5/6阳性与肿瘤分级、对新辅助治疗的不良反应、较差的OS和DFS显著相关[10]。本研究发现，在HER2低表达的患者中，Ki-67表达范围在 > 14%~30%的患者OS最短，且CK5/6阳性表达的患者DFS较短，更易出现肿瘤复发或转移。
随着DESTINY-Breast04试验结果的公布，HER2低表达情况在临床决策中的作用得到了前所未有的重视。HER2低表达的患者目前分类时暂归属于luminal型及三阴性乳腺癌中，结合本研究结果，对于有脉管癌栓或淋巴结转移的Luminal型或三阴性乳腺癌患者，HER2低表达且伴有Ki-67表达超过14%或CK5/6阳性也许可以作为辅助治疗方案的参考依据。同时，研究HER2低表达患者的临床病理特征，进一步探索以T-DXd为代表的ADC药物对早期HER2低表达患者的疗效将成为未来研究的方向。
| [1] |
TARANTINO P, JIN QC, TAYOB N, et al. Prognostic and biologic significance of ERBB2-low expression in early-stage breast cancer[J]. JAMA Oncol, 2022, 8(8): 1177-1183. DOI:10.1001/jamaoncol.2022.2286 |
| [2] |
TARANTINO P, HAMILTON E, TOLANEY SM, et al. HER2-low breast cancer: pathological and clinical landscape[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(17): 1951-1962. DOI:10.1200/jco.19.02488 |
| [3] |
XIN L, WU Q, ZHAN CM, et al. Multicenter study of the clinicopathological features and recurrence risk prediction model of earlystage breast cancer with low-positive human epidermal growth factor receptor 2 expression in China (Chinese Society of Breast Surgery 021)[J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135(6): 697-706. DOI:10.1097/CM9.0000000000002056 |
| [4] |
ZHANG GC, REN CY, LI C, et al. Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-, low-, or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status[J]. BMC Med, 2022, 20(1): 142. DOI:10.1186/s12916-022-02346-9 |
| [5] |
VIALE G, NIIKURA N, TOKUNAGA E, et al. Retrospective study to estimate the prevalence of HER2-low breast cancer (BC) and describe its clinicopathological characteristics[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(16_suppl): 1087. DOI:10.1200/jco.2022.40.16_suppl.1087 |
| [6] |
FERNANDEZ AI, LIU M, BELLIZZI A, et al. Examination of low ERBB2 protein expression in breast cancer tissue[J]. JAMA Oncol, 2022, 8(4): 1-4. DOI:10.1001/jamaoncol.2021.7239 |
| [7] |
ZHANG ZQ, HAN YZ, NIAN Q, et al. Tumor invasiveness, not lymphangiogenesis, is correlated with lymph node metastasis and unfavorable prognosis in young breast cancer patients (≤35 years)[J]. PLoS One, 2015, 10(12): e0144376. DOI:10.1371/journal.pone.0144376 |
| [8] |
TRIHIA H, MURRAY S, PRICE K, et al. Ki-67 expression in breast carcinoma: its association with grading systems, clinical parameters, and other prognostic factors: a surrogate marker?[J]. Cancer, 2003, 97(5): 1321-1331. DOI:10.1002/cncr.11188 |
| [9] |
DE AZAMBUJA E, CARDOSO F, DE CASTRO Jr G, et al. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12, 155 patients[J]. Br J Cancer, 2007, 96(10): 1504-1513. DOI:10.1038/sj.bjc.6603756 |
| [10] |
ABDELRAHMAN AE, RASHED HE, ABDELGAWAD M, et al. Prognostic impact of EGFR and cytokeratin 5/6 immunohistochemical expression in triple-negative breast cancer[J]. Ann Diagn Pathol, 2017, 28: 43-53. DOI:10.1016/j.anndiagpath.2017.01.009 |