文章信息
- 陈奕帆, 王雨欣, 顾雨菲, 胡心茹, 李润博, 苏新明
- CHEN Yifan, WANG Yuxin, GU Yufei, HU Xinru, LI Runbo, SU Xinming
- 支气管哮喘气道炎症损伤中免疫失衡的研究进展
- Advances in immune imbalance in airway inflammatory injury in bronchial asthma
- 中国医科大学学报, 2023, 52(4): 371-374
- Journal of China Medical University, 2023, 52(4): 371-374
-
文章历史
- 收稿日期:2022-10-28
- 网络出版时间:2023-04-12 15:23:35
2. 中国医科大学106期临床一系,沈阳 110122;
3. 中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科,沈阳 110001
2. 106 K, The First Clinical Department, China Medical University, Shenyang 110122, China;
3. Department of Respiratory and Critical Care Medicine, The First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China
支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾病,其发病机制呈明显异质性,临床表现形式各不相同。哮喘发病与免疫机制异常密切相关,过敏性哮喘作为最常见的哮喘表型,是指由过敏原引起和(或)触发的一类哮喘,主要驱动力来自辅助性T(helper T,Th)细胞2(Th2)及其免疫反应[1],而先天免疫反应在非Th2型炎症介导的非过敏性哮喘中的作用也不容忽视[2]。目前,包括Th1/Th2、Th17/调节性T(regulatory T,Treg)细胞免疫失衡的T淋巴细胞及其亚群功能紊乱与哮喘发病之间的关系越来越受到关注。本文对哮喘发生时气道炎症损伤中的免疫失衡过程及其机制进行系统阐述,为未来哮喘气道炎症的诊断和治疗提供理论依据。
1 哮喘的免疫学机制先天免疫和获得性免疫是机体两大防御机制。呼吸道先天免疫系统是可对环境刺激产生相应非特异性反应的宿主免疫防御系统,包括树突状细胞、固有淋巴样细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等先天免疫细胞及其分泌的细胞因子[3]。气道上皮细胞作为呼吸道的第一道防线,除具有屏障和清洁功能外,还具有免疫功能[4],其活化后产生的上皮细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-25、IL-33以及胸腺基质淋巴细胞生成素,起到连接先天免疫和适应性免疫的桥梁作用[5]。全基因组关联研究[6]结果显示,ORMIDL3、IL-33、Smad3等哮喘易感基因主要在上皮和先天免疫途径中表达。
大多数哮喘患者在接触屋尘螨、蟑螂、动物皮屑、真菌孢子和花粉等环境过敏原后,过敏原特异性Th2细胞被激活,并分泌一系列编码在染色体5q31~5q33上的细胞因子,从而调控哮喘发生时的过敏性炎症级联反应,包括受IL-4调节的Th2细胞存活,受IL-4和IL-13调节的B细胞向免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)合成的同型转换,受IL-3、IL-9和IL-13调节的肥大细胞分化和成熟,受IL-3、IL-5和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子调节的嗜酸性粒细胞成熟和存活,以及受IL-3和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子调节的嗜碱性粒细胞募集等[5]。
呼吸道树突状细胞是一种特殊的抗原提呈细胞,可以摄取、加工和递送过敏原,从而被过敏原特异性T细胞识别。因此,树突状细胞的激活被认为是过敏原免疫应答的关键环节。其激活可由外来过敏原直接作用触发,并受其他先天免疫系统细胞相互作用的影响[7]。肺部树突状细胞包括2种不同的细胞群:(1)1型树突状细胞,摄取过敏原的能力较弱,在接触过敏原后,可通过维甲酸、过氧化物酶体增殖物激活受体γ诱导Treg细胞分化[8];(2)2型树突状细胞,参与诱导Th2细胞和Th17细胞分化[2]。此外,胸腺基质淋巴细胞生成素还能刺激树突状细胞产生IL-9,导致Th9细胞分化[9]。
固有淋巴细胞(innate lymphoid cell,ILC)分布在全身多个组织中,是一群具有适应性免疫功能的固有免疫细胞,分化源于共同淋巴祖细胞。根据其分泌的细胞因子和表达的转录因子,可以分为ILC1、ILC2和ILC3共3个亚群。ILC1是常见的自然杀伤细胞,对抗病毒反应起作用。ILC2主要分泌IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等Th2型细胞因子,在过敏性和非过敏性哮喘中都起到十分重要的作用。在由变应原诱发的过敏性气道炎症中,ILC2可独立引起气道炎症反应,而不依赖于适应性免疫[10]。在非过敏性哮喘中,ILC2由IL-33激活后产生多种2型细胞因子,从而介导肺部炎症反应,使气道上皮细胞的屏障功能受损,引起气道高反应性。ILC3则在中性粒细胞性哮喘中起重要作用,通过分泌IL-17募集中性粒细胞,进一步分泌炎症介质,从而使哮喘气道炎症反应加重[11]。
2 Th1/Th2免疫平衡 2.1 Th1细胞的来源和功能Th细胞分化是免疫反应介导疾病发生的关键环节,受多种细胞因子和转录因子的调控,如细胞因子IL-12、IL-23、γ干扰素(interferon γ,IFN-γ)和转录因子信号转导及转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)4能够促进Th1细胞分化,而细胞因子IL-4和转录因子STAT6能够促进Th2细胞分化。Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ和肿瘤坏死因子-α等细胞因子,其中IL-2通过活化并促进已被特异性抗原启动的T细胞增殖,促进细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞分化,从而发挥其生物学作用。IFN-γ能使巨噬细胞活化,产生Th1细胞分化的经典细胞因子IL-12,在进一步扩大Th1细胞分化的同时,可作用于自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞[12]。
2.2 Th2细胞的来源和功能Th2细胞分化的启动和调节因子尚不明确,通常认为可由多种固有免疫细胞产生的IL-4是其重要的决定因素之一。在IL-4作用下,幼稚CD4+ T细胞向Th2细胞分化,而Th2细胞分泌的IL-4又能诱发T细胞增殖,进一步使其转化为Th2细胞,并抑制Th1细胞分化。
Th2细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等细胞因子在气道炎症和气道高反应性的发生、发展过程中起重要作用。IL-4除诱导Th2细胞分化外,还与IL-13共同参与调控B细胞合成IgE的过程,而IgE可以通过对Th2细胞功能进行调节,从而在调节嗜酸性粒细胞介导的气道高反应性中发挥作用[13]。IL-5可作用于嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,使它们聚集到炎症部位,在气道嗜酸性粒细胞炎症的形成和维持过程中起主要作用,并可进一步导致内皮损伤和气道高反应性[14]。
2.3 Th1/Th2免疫失衡在Th1/Th2免疫平衡中,Th1细胞除能够分泌上述促炎性细胞因子外,还参与活化巨噬细胞、抵抗细胞内微生物感染等固有免疫过程,而Th2细胞可分泌抗炎细胞因子、防御细胞外微生物感染、促进体液免疫应答[15]。
哮喘中的炎症反应主要是由Th1/Th2失衡引起的,其中Th2细胞炎症反应占主导[12]。过敏原多为蛋白酶类或富含芳香族氨基酸的蛋白质,在哮喘致敏阶段优先活化Th2细胞,使之产生IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子。IL-4能诱发T细胞增殖,并使未定型的T细胞向Th2细胞分化,使Th2细胞数量大大增加,最终导致Th1/Th2免疫失衡;并且IL-4和IL-13能共同促进合成IgE,而IgE可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合,从而启动哮喘致敏相[16]。因此,Th1/Th2细胞及其分泌的细胞因子是哮喘患者气道炎症发生、发展的关键调节因素,维持Th1细胞和Th2细胞之间的平衡,有助于缓解哮喘时的气道炎症损伤。
3 Th17/Treg免疫平衡 3.1 Th17细胞的来源和功能Th17细胞是近来发现的另外一种与Th1细胞和Th2细胞不同的CD4+ T细胞新亚型,对IL-23具有依赖性,可生成IL-17,在炎症反应中可发挥较强的促进作用,并参与多种自身免疫病的发生、发展[17]。Th17细胞能分泌IL-6和IL-17等具有独特效应的细胞因子,从而发挥促进炎症反应、促进机体局部产生趋化因子、迅速增加单核细胞和中性粒细胞等生物学功能,参与宿主的防御反应。IL-17作为炎症反应的早期启动因子,能诱导内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞以及基质细胞分泌前列腺素和IL-6、IL-8,进而加重哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症的局部炎症。特别是当哮喘急性发作时,效应T细胞被激活并分泌IL-17,同时嗜酸性粒细胞分泌的IL-17也增加,使气道上皮细胞被进一步刺激,生成强效中性粒细胞趋化因子IL-8,从而激活并募集中性粒细胞于气道内,故而IL-17被认为是调节中性粒细胞、参与哮喘炎症反应的重要细胞因子[18]。
3.2 Treg细胞的来源和功能Treg细胞是于1995年由OHKURA等[19]首次提出的一类由幼稚CD4+ T细胞分化而来的新亚群,具有抑制免疫细胞、介导非特异性免疫反应的功能。Treg细胞可被分为CD4+ CD25+ Treg细胞、CD8+ Treg细胞、1型Treg细胞、Th3细胞、CD3+ CD4- CD8- T细胞、自然杀伤细胞等,其表面标记、产生的细胞因子及作用机制都各不相同,在免疫反应的调节中发挥不同的作用。近年来,Treg细胞数量和功能的变化被认为参与过敏性哮喘等过敏性疾病的炎症致病过程。当过敏性哮喘患者急性发作时,外周血Treg细胞数量明显增加,而稳定期哮喘患者外周血Treg细胞数量无明显变化,甚至某些过敏性哮喘儿童出现了Treg细胞数量减少。这种哮喘患者体内Treg细胞数量改变不一致的表现,可能与哮喘的不同发病阶段有关,也可能与Treg细胞的功能改变有关,其具体机制仍有待研究[20]。
3.3 Th17/Treg免疫失衡Th17细胞和Treg细胞之间存在极为紧密和复杂的联系,二者细胞表面均表达趋化因子受体(chemokine receptor,CCR)6和CCR4,转化生长因子-β是它们分化的关键枢纽。在仅有转化生长因子-β存在时,CD4+ T细胞会向Treg细胞分化,介导机体的免疫应答并控制应答强度;而当伴有感染和炎症时,即同时存在IL-6时,CD4+ T细胞将转向Th17细胞分化,介导促炎症反应。二者的拮抗作用使机体的稳态得以保持。
在Th17/Treg免疫失衡的情况下,由Treg细胞介导的炎症控制反应缺乏,同时由Th17细胞介导的炎症反应加强。研究[21]报道,哮喘患者外周血中Th17细胞数量明显增加,而Treg细胞数量相对减少,同时在肺泡灌洗液和痰液中IL-17水平也显著增高,IL-10水平下降。其发生机制可能与CCR6+ Treg细胞的募集有关,CCR6是一种G蛋白偶联趋化因子受体,并且能与其特异性配体趋化因子配体20结合,进而使CCR6+ Treg细胞从外周血迁移到气道[22]。但由于气道中大量促炎性细胞因子(如IL-6)的存在,诱导Treg细胞向Th17细胞分化,使CCR6+ Treg细胞在气道募集后也未减轻过敏性哮喘的炎症反应。同时,Th17细胞分泌的IL-17又可募集中性粒细胞,从而加剧哮喘气道炎症程度[23]。应用IL-17拮抗剂可以减少黏液分泌,减少肺部胶原沉积,降低气道平滑肌层厚度[24],甚至还可以完全消除中性粒细胞在气道的聚集浸润和气道高反应性[23]。由此可见,Th17细胞与IL-17在哮喘炎症和免疫过程中起重要作用,Th17/Treg免疫失衡的调节有望作为治疗哮喘气道炎症的新靶点。
4 总结与展望支气管哮喘是由多种细胞和细胞因子共同参与的气道慢性炎症性疾病。Th1/Th2免疫失衡和Th17/Treg免疫失衡是哮喘气道炎症发生、发展的重要免疫学机制。目前的一线哮喘治疗方案为吸入性糖皮质激素和β受体激动剂,但部分患者已对糖皮质激素出现抗性,单纯抑制Th2细胞功能并不能取得良好的远期疗效,在哮喘缓解治疗阶段,长期吸入糖皮质激素的安全性和治疗效果还值得商榷。若能从Th1/Th2和Th17/Treg这2个免疫平衡入手,通过多途径的调节,抑制哮喘发病中关键的免疫失衡,将免疫因素作为治疗的指导标准,从而在疾病早期切断气道免疫反应,最终达到防治支气管哮喘的目的。
[1] |
中华医学会变态反应分会呼吸过敏学组(筹), 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中国过敏性哮喘诊治指南(第一版, 2019年)[J]. 中华内科杂志, 2019, 58(9): 636-655. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2019.09.004 |
[2] |
BOONPIYATHAD T, SÖZENER ZC, SATITSUKSANOA P, et al. Immunologic mechanisms in asthma[J]. Semin Immunol, 2019, 46: 101333. DOI:10.1016/j.smim.2019.101333 |
[3] |
董玉琳, 彭传梅. 支气管哮喘呼吸道微生态失衡与先天免疫学关系的研究进展[J]. 实用医技杂志, 2019, 26(8): 1013-1014. DOI:10.19522/j.cnki.1671-5098.2019.08.031 |
[4] |
FREY A, LUNDING LP, EHLERS JC, et al. More than just a barrier: the immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis[J]. Front Immunol, 2020, 11: 761. DOI:10.3389/fimmu.2020.00761 |
[5] |
PIVNIOUK V, GIMENES JUNIOR JA, HONEKER LK, et al. The role of innate immunity in asthma development and protection: lessons from the environment[J]. Clin Exp Allergy, 2020, 50(3): 282-290. DOI:10.1111/cea.13508 |
[6] |
MOFFATT MF, GUT IG, DEMENAIS F, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma[J]. N Engl J Med, 2010, 363(13): 1211-1221. DOI:10.1056/NEJMoa0906312 |
[7] |
FURLONG-SILVA J, COOK PC. Fungal-mediated lung allergic airway disease: the critical role of macrophages and dendritic cells[J]. PLoS Pathog, 2022, 18(7): e1010608. DOI:10.1371/journal.ppat.1010608 |
[8] |
BOSTEELS C, NEYT K, VANHEERSWYNGHELS M, et al. Inflammatory type 2 cDCs acquire features of cDC1s and macrophages to orchestrate immunity to respiratory virus infection[J]. Immunity, 2020, 52(6): 1039-1056. DOI:10.1016/j.immuni.2020.04.005 |
[9] |
WHETSTONE CE, RANJBAR M, OMER H, et al. The role of airway epithelial cell alarmins in asthma[J]. Cells, 2022, 11(7): 1105. DOI:10.3390/cells11071105 |
[10] |
HELOU DG, SHAFIEI-JAHANI P, LO R, et al. PD-1 pathway regulates ILC2 metabolism and PD-1 agonist treatment ameliorates airway hyperreactivity[J]. Nat Commun, 2020, 11(1): 3998. DOI:10.1038/s41467-020-17813-1 |
[11] |
CRINIER A, VIANT C, GIRARD-MADOUX M, et al. Innate lymphoid cells[J]. Med Sci (Paris), 2017, 33(5): 534-542. DOI:10.1051/medsci/20173305018 |
[12] |
鲍梦婕, 洪滔, 薛汉荣, 等. 基于Th1/Th2失衡初探益气温阳护卫法对哮喘炎症白三烯通道干预作用[J]. 时珍国医国药, 2019, 30(7): 1679-1681. DOI:10.3969/j.issn.1008-0805.2019.07.049 |
[13] |
LOURENÇO LO, RIBEIRO AM, LOPES FDTQDS, et al. Different phenotypes in asthma: clinical findings and experimental animal models[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2022, 62(1): 240-263. DOI:10.1007/s12016-021-08894-x |
[14] |
BAGNASCO D, CAMINATI M, FERRANDO M, et al. Anti-IL-5 and IL-5Ra: efficacy and safety of new therapeutic strategies in severe uncontrolled asthma[J]. Biomed Res Int, 2018, 2018: 5698212. DOI:10.1155/2018/5698212 |
[15] |
朱飞, 赵铭山. 支气管哮喘与Th1/Th2/Th17的相关性分析[J]. 国际免疫学杂志, 2017, 40(2): 225-228. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4394.2017.02.023 |
[16] |
LUO W, HU J, XU W, et al. Distinct spatial and temporal roles for Th1, Th2, and Th17 cells in asthma[J]. Front Immunol, 2022, 13: 974066. DOI:10.3389/fimmu.2022.974066 |
[17] |
WU B, WAN Y. Molecular control of pathogenic Th17 cells in autoimmune diseases[J]. Int Immunopharmacol, 2020, 80: 106187. DOI:10.1016/j.intimp.2020.106187 |
[18] |
PEEBLES RS, ARONICA MA. Proinflammatory pathways in the pathogenesis of asthma[J]. Clin Chest Med, 2019, 40(1): 29-50. DOI:10.1016/j.ccm.2018.10.014 |
[19] |
OHKURA N, SAKAGUCHI S. Transcriptional and epigenetic basis of Treg cell development and function: its genetic anomalies or varia-tions in autoimmune diseases[J]. Cell Res, 2020, 30(6): 465-474. DOI:10.1038/s41422-020-0324-7 |
[20] |
覃雪军, 银维谋, 谭毅. 调节性T淋巴细胞与Th17细胞在哮喘气道炎症中的作用[J]. 中国临床新医学, 2015, 8(10): 996-1000. DOI:10.3969/j.issn.1674-3806.2015.10.33 |
[21] |
ZOU XL, CHEN ZG, ZHANG TT, et al. Th17/Treg homeostasis, but not Th1/Th2 homeostasis, is implicated in exacerbation of human bronchial asthma[J]. Ther Clin Risk Manag, 2018, 14: 1627-1636. DOI:10.2147/TCRM.S172262 |
[22] |
LOPES F, TIBÉRIO I, LEME A, et al. Editorial: the importance of Th17/Treg imbalance in asthma and COPD development and progression[J]. Front Immunol, 2022, 13: 1025215. DOI:10.3389/fimmu.2022.1025215 |
[23] |
龚臣, 邓静敏. Th17/Treg在支气管哮喘发病机制中的作用及研究进展[J]. 国际呼吸杂志, 2013, 33(9): 684-688. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-436X.2013.009.010 |
[24] |
MARGELIDON-COZZOLINO V, TSICOPOULOS A, CHENIVESSE C, et al. Role of Th17 cytokines in airway remodeling in asthma and therapy perspectives[J]. Front Allergy, 2022, 3: 806391. DOI:10.3389/falgy.2022.806391 |