血管肉瘤是起源于血管内皮的罕见恶性软组织肿瘤，局部复发和转移率高^[1]，很少出现于女性生殖道，卵巢中更罕见，约占卵巢恶性肿瘤的1/100万^[2]。原发性卵巢血管肉瘤恶性度高，进展迅速，尚无成熟的治疗方案，且预后较差。目前，国内外文献^[3-4]报道多为病例报告，治疗以手术联合化疗为主。我院于2020年10月收治1例原发性卵巢血管肉瘤患者，现将其诊治情况报道如下，并复习国内外相关文献，探讨其临床特点、诊断、治疗方案及预后，为临床制定诊疗策略提供参考依据。

1 临床资料

患者，女，50岁，因“腹胀、胸闷伴刺激性干咳半个月，发现盆腔肿物2 d”由下级医院转入我院。妇科查体：子宫孕4个月大，宫体活动度差。盆腔B超示右侧附件区4.7 cm×4.3 cm低回声，左侧附件区3.4 cm×2.0 cm稍低回声，形态均欠规则，周边可见彩色血流信号。肺部CT示双侧胸腔积液及腹腔积液。PET-CT示双侧附件区包块，氟代脱氧葡萄糖（fludeoxyglucose，FDG）代谢增高，考虑恶性病变；邻近子宫被膜、大网膜、右侧下腹壁肌层、左侧腹壁下及盆壁内侧结节，FDG代谢增高，考虑转移可能性大。血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）为1 185.7 U/mL。

患者于2020年11月12日行腹腔穿刺引流术，引出血性腹水约800 mL，送实验室检查CA125 > 1 000.0 U/mL。遂行腹腔镜探查，术中见大量暗血性腹水，送检；右卵巢表面见破溃，破口直径约为2.5 cm，无活动性出血，切除患者右侧附件，附件体积为9 cm×5 cm×2 cm，卵巢组织结构不明显，灰褐色，质软，局部呈囊壁样，输卵管大小为8 cm×1.6 cm，伞端可见。见图 1。术中快速病理示（右卵巢）恶性肿瘤。遂行大网膜部分切除、阑尾及左侧圆韧带末端结节切除，双侧前腹壁腹膜多点活检。腹腔积液检验示少许非典型性细胞；免疫组化结果示Ki-67（> 90%），Vimentin（局部+），CD31（局部+），FLi-1（+），ERG（+），P16（局部+），P53（80%~90%，3+），BerEp4（局灶+），Calretinin（散在+），见图 2。术后病理见镜下肿瘤组织弥漫分布，由不规则的血管腔隙组成，部分见血管腔形成，管腔大小和形状不规则，并形成交通的血管窦网，瘤细胞分化较差，核大深染，胞质较少，围绕管腔生长，可见核分裂像，见图 3。病理结合免疫组化结果示间叶源性恶性肿瘤，卵巢血管肉瘤。

2020年12月3日予腹腔穿刺注入地塞米松5 mg并置腹腔化疗药物（贝伐珠单抗200 mg+顺铂30 mg），2周后CA125下降至286 U/mL。2021年1月13日起行术前新辅助化疗4个周期，前3个周期为贝伐珠单抗（600 mg）+紫杉醇（200 mg）+卡铂（400 mg）方案，第4个周期为紫杉醇（200 mg）+卡铂（400 mg）方案。于2021年4月21日行卵巢肿瘤细胞减灭术，盆腹壁腹膜、子宫膀胱返折腹膜表面、肠系膜、升结肠肝区表面及大网膜表面可见散在紫兰色血窦样结节（图 4），大小为0.3~1.0 cm。行筋膜外全子宫左附件切除术，大网膜切除术，肉眼所见部位结节活检术。腹腔冲洗液送检。术后病理结合病史及免疫组化结果提示转移性间叶源性恶性肿瘤，血管肉瘤。2021年5月18日起行术后化疗，共8个周期。第1个化疗周期为紫杉醇（200 mg）+卡铂（400 mg）方案，此后均为贝伐珠单抗（600 mg）+紫杉醇（200 mg）+卡铂（400 mg）方案。患者完成8周期化疗后，于2021年11月3日复查全腹增强CT示腹盆腔多发结节较前缩小，腹、盆腔积液及右侧胸腔积液基本吸收。治疗期间进行血清CA125检测，CA125水平于2021年10月12日恢复正常（图 5），且一直保持在正常水平。2022年5月30日患者血清CA125水平见回升，复查CT未见新的病发灶，现患者口服安罗替尼12mg 1次/d，连服2周，停药1周，CA125水平呈逐渐下降趋势，后门诊监测随访。

2 讨论

血管肉瘤是一种内皮细胞源性高度恶性肿瘤，可发生在身体任何部位，以皮肤最为常见，很少出现在女性生殖道。原发性卵巢血管肉瘤十分罕见，发病率占女性生殖道血管肉瘤的1/100。报道的卵巢血管肉瘤患者年龄最小为7岁，年龄最大为81岁，育龄期女性更为常见^[5-6]。临床表现不典型，在疾病早期很难识别，初期症状包括腹痛、腹胀及腹部包块^[6]，多为单侧且好发于右侧^[7]，常伴有腹腔积液^[3]，腹腔积液和血液肿瘤标志物CA125水平增高可达上千。由于卵巢血管肉瘤有丰富的相互吻合的血管腔，易发生出血和转移，待出现症状和体征时，多数患者已经出现盆腔及腹腔广泛转移，侵犯临近组织会出现相应的血尿、下肢疼痛等临床症状，预后差^{[5, 8-9]}。本例患者入院半个月前出现腹胀、胸闷伴刺激性干咳症状，检查发现双侧附件肿物，并伴有腹腔及胸腔积液，已有腹腔多处转移。

原发性卵巢血管肉瘤的诊断需结合影像学、病理及免疫组化结果。CT检查多表现为实性或囊实性肿块，囊内含液体，实性成分具有血管源性肿瘤的强化特点，即随时间推移强化范围扩大，呈向心性充填式改变，可见出血及周围组织受侵。原发卵巢血管肉瘤的组织学特征复杂多样，由异型程度不同的内皮细胞构成，高分化灶内可见管腔，低分化灶仅见单细胞腔隙，血管形成的腔隙或微囊有助于诊断^[10]。

免疫组化检测内皮细胞标志物（包括CD31、CD34、vimentin、FⅧ-Rag、ERG和Fli-1）阳性能够帮助明确肿瘤的病理类型。CD31在90%以上的血管肉瘤中表达，具有相对较高的特异性和敏感性^[11-13]，在血管形成区域敏感性达62%~80%^[14]。ERG和Fli-1是主要表达于血管内皮的新抗体，可用于高特异性标记血管源性良恶性肿瘤。CD31、CD34、ERG、Fli-1等抗体联合检测更有利于准确诊断^[5]。本例患者免疫组化结果为Ki-67（> 90%），Vimentin（局部+），CD31（局部+），FLi-1（+），ERG（+），P16（局部+），P53（80%~90%，3+），BerEp4（局灶+），Calretinin（散在+）。

长期以来，原发性卵巢血管肉瘤尚无统一、规范的诊疗方案。以“卵巢血管肉瘤”为关键词检索中国知网和万方数据库，以“Primary angiosarcoma of the ovary”为关键词检索PubMed数据库近25年文献，共报道48例原发卵巢血管肉瘤病例，多采取手术联合辅助化疗。依据原发性卵巢血管肉瘤的不同分期，对要求保留生育功能的患者行患侧附件及大网膜切除+盆腔、腹主动脉旁淋巴结清扫；对无生育要求的可参考卵巢癌术式，即子宫全切除+双侧附件及大网膜、阑尾切除+盆腔、腹主动脉旁淋巴结清扫。卵巢血管肉瘤患者中位生存期为6~7个月^{[4, 15]}，化疗可以延长患者的无进展生存期^[7]。研究^[15-16]表明，在软组织肉瘤中，蒽环类药物和异环磷酰胺联合应用可以提高存活率，多柔比星是蒽环类药物，通常用于血管肉瘤，可以提供8~14个月的中位生存期并降低转移率，在晚期疾病中的有效率为20%~30%，多柔比星和异环磷酰胺联合治疗显示出协同效应，有效率高达50%，但毒性更大。紫杉醇是对血管肉瘤有效的单一疗法，每周服用紫杉醇后90%的头颈部皮肤血管肉瘤患者获得阳性反应，中位无进展生存期为5个月，对75岁以下晚期或转移性血管肉瘤患者，每周使用紫杉醇是一种有效且耐受性良好的治疗方法，每周低剂量可增加抗血管生成作用和剂量强度，但不会显著增加毒性，中位总生存期为18.6个月^[15-16]。原发性卵巢血管肉瘤病例报告^{[4, 15]}所采用的化疗方案有所不同，最常用的化疗方案为美司那+多柔比星+异环磷酰胺+达卡巴嗪，此外还有异环磷酰胺+多柔比星，以及吉西他滨+顺铂等方案。目前，缺乏有力的证据支持哪种治疗方案更适合治疗原发卵巢血管肉瘤。本例患者住院时已经发生腹膜和阑尾转移，行腹腔镜探查术后予腹腔内贝伐珠单抗+顺铂灌注，随后予贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂方案新辅助化疗4周期，再行卵巢肿瘤细胞减灭术后继续原方案化疗8个周期，目前患者状况良好。

原发性卵巢血管肉瘤患者的肿瘤标志物CA125水平可增高，糖类抗原19-9（carbohydrate antigen，CA19-9）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）多为正常水平^[11]，本例患者入院时血清CA125为1 185.7 U/mL，腹水CA125 > 1 000.0 U/mL，其他肿瘤标志物未见明显升高。CA125可以作为卵巢血管肉瘤患者治疗反应的良好参数和复发的预测标准^[17]，本例患者治疗过程中持续监测CA125水平。患者化疗过程中CA125降至82.9 U/mL后又升至484.3 U/mL，但腹部CT未见新发病灶，考虑CA125水平升高可能由于化疗破坏肿瘤细胞释放入血，继续原方案化疗8个周期后，CA125降至正常水平，持续监测患者血清CA125水平。2022年5月CA125水平见回升，复查CT未见新的病发灶，口服安罗替尼，现CA125水平呈逐渐下降趋势。

原发卵巢血管肉瘤的生存时间为18 d~9年，确诊后1年内的死亡率 > 50%，5年生存率约为10%~40%^[18-19]，多数卵巢血管肉瘤都易复发、预后差。据文献^[20]报道，CA125半衰期 < 20 d的卵巢癌患者平均生存期为51个月，而半衰期≥20 d的平均生存期为20个月。本例患者腹腔探查术及肿瘤细胞减灭术后CA125半衰期分别为14 d和18 d（均 < 20 d），提示患者可能有较长的生存期。

本例患者治疗反应性好，生存期延长，可能是由于根治性的肿瘤细胞减灭术和积极的术前术后辅助化疗方案的结合。静脉化疗方案的选择依据卵巢癌一线治疗方案，口服化疗方案依据血管肉瘤治疗方案，现患者随访已超过2年，从CA125的监测水平可以看出，治疗是有效的。需要注意并改进的是在术后病理确诊卵巢血管肉瘤后应尽早尽快地进行基因检测，给予精准治疗，不让治疗存在等待期。希望本病例能为临床诊疗提供参考。