结直肠癌是消化道的常见肿瘤，在全球范围内，结直肠癌发病率仅次于乳腺癌和肺癌。预计2035年全球结直肠癌发病数将增加至2 500万^[1-2]。20世纪90年代以来，国外50岁以下人群结直肠癌即早发性结直肠癌^[3-4]的发病率一直在上升，预计在2030年增长将超过140%^[5]。国内亦有研究^[6]表明，我国早发性结直肠癌的发病率和死亡率呈现逐步升高的趋势。有研究^[7]表明，早发性结直肠癌相比于迟发性结直肠癌（患者年龄 > 50岁），是一种在病理学、代谢和生物学上均存在差异的疾病。

相关研究^[8-10]表明，非结直肠癌原因导致的竞争性死亡事件的发生会影响早发性结直肠癌预后评估效果。SOUTHERN等^[8]研究显示K-M方法往往会高估事件的发生率。RAUCH等^[10]研究表明，不充分考虑竞争风险可能会产生估计误差甚至得出错误的结论。因此，本研究拟以竞争风险模型方法探讨影响早发性结直肠癌患者预后的危险因素，并将竞争风险模型与列线图相结合，进而为结直肠癌的诊疗及临床决策提供科学依据。

1 材料与方法 1.1 数据来源及筛选标准

本研究数据来源于美国SEER数据库，使用SEER* Stat（v8.3.9）提取患者数据。纳入标准：（1）位置编码ICD-O-3/WHO 2008为结肠和直肠；（2）诊断年份为2011年至2015年；（3）完整的生存时间记录且生存时间 > 0 d。排除标准：（1）年龄 < 18岁或 > 50岁；（2）缺乏完整的流行病学和临床信息。

1.2 主要变量

参阅国内外相关文献，结合临床专家意见，本研究纳入的主要变量包括年龄、性别、种族、婚姻状况、参保情况、发病位置、组织学分级、TNM分期和肿瘤大小。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件和R 4.0.5软件进行统计分析。单因素分析采用Gray检验、K-M法和Cox单因素分析，多因素分析选择竞争风险模型（Fine-Gray）和Cox回归模型。竞争风险分析采用cmprsk包，列线图绘制采用mstate包和rms包。所有的统计检验均为双侧检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 早发性结直肠癌患者一般情况

本研究共纳入研究对象4 226例，其中555例在随访期间死亡，468例患者死于早发性结直肠癌，87例患者死于其他原因。男性和女性发生死于早发性结直肠癌事件的例数分别为257例和211例，不同的TNM分期中，T₁、N₂和M₁发生死于早发性结直肠癌的例数最多，分别为261例、215例和271例，组织学分级中，Ⅱ级发生死于结直肠癌事件的例数最多，为254例。见表 1。

2.2 2种模型早发性结肠直肠癌死亡的累积发生率（cumulative incidence function，CIF）

本研究分别采用K-M法和Fine-Gray模型计算患者死于早发性结肠直肠癌这一本研究兴趣事件的CIF。K-M法得到的CIF高于Fine-Gray模型得到的CIF，见图 1。

2.3 早发性结直肠癌Cox回归分析结果

本研究基于诊断时的年龄、性别、种族、婚姻状况、参保情况、发病位置、组织学分级、TNM分期、肿瘤大小等因素对患者进行了单因素Cox回归分析。单因素Cox回归分析结果显示除年龄和性别无影响外，其他因素对早发型结直肠癌的预后均有影响，见表 2。

以单因素分析中有统计学意义的变量为自变量，以患者的结局状态为应变量进行多因素Cox回归分析。结果显示，种族、组织学分级、N分期和M分期是早发性结直肠癌的主要影响因素，性别和年龄对早发性结直肠癌的预后无影响，见表 3。

2.4 早发性结直肠癌竞争风险回归模型分析结果

基于诊断时患者的一般情况进行了单因素Gray检验。单因素分析结果显示，种族、婚姻状况、参保情况、发病位置、肿瘤大小、组织学分级和T分期、N分期和M分期对早发性结直肠癌发预后有影响。见表 2。

以单因素分析中有统计学意义的变量为自变量进行竞争风险多因素分析。结果显示，组织学分级、N分期和M分期是早发性结直肠癌预后的主要影响因素，见表 3。

2.5 早发性结直肠癌患病风险列线图及验证

基于多因素分析结果，本研究构建了早发性结直肠癌的竞争风险模型的预测列线图。结果显示，该列线图的一致性指数为0.762，说明该模型有较好的预测能力，见图 2。

3 讨论

相关研究^[10]表明，早发性结直肠癌因有较高的风险寿命年而值得更多的关注。姜艳芳等^[6]研究发现，我国青年大肠癌的发病率和死亡率呈现逐年上升趋势。然而，目前国内外对早发性结直肠癌致病和预后影响因素的研究^{[7, 11]}多采用传统Cox比例风险回归模型进行统计分析，往往忽略了竞争风险事件的影响。竞争风险模型可以估计竞争结局事件的效应大小，对早发性结直肠癌病因的深入探讨提供一定帮助。

本研究采用2种方法计算早发性结直肠患者兴趣事件CIF，结果显示，K-M法会高估兴趣事件发生率，这可能与K-M法未考虑到竞争风险有关，与其他相关研究^[8]结论一致。另外，本研究基于竞争风险模型分析对早发性结肠直肠癌患者的预后风险因素进行了研究，结果显示，种族和婚姻状况不同的患者预后生存情况不同，这与其他研究^[12]结果一致，可能与不同种族人群生活习俗不同，以及已婚、分居等婚姻情况导致的生活习惯不同有关。此外，本研究结果显示，组织学分级是早发性直肠癌预后的重要影响因素，其中，组织学分级Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级的患者发生兴趣事件的相对危险度分别是Ⅰ级患者的2.295倍、4.429倍和5.298倍。另外，N分期对早发性结直肠癌患者的预后也有影响，其中与基线N₀相比，N₁期和N₂期的相对危险度分别为1.334和2.168；与基线M₀相比，M₁期患者出现死于早发性结直肠癌结局的风险更高（HR = 6.299，95%CI：5.061~7.840）。以上结果表明，组织学分级以及TNM分期越高，肿瘤恶性程度越高，患者的死亡风险也随之增加。

本研究还发现性别和年龄对早发性结直肠癌的预后无影响，与其他研究^[13-19]结果不一致。有研究^[17]显示，与老年患者相比，年轻的结直肠癌患者存活率更低^{[7, 13]}，预后更差，这可能与年轻人检查少和诊断延迟有关。但是也有研究^{[18, 20]}得出相反的结论，即年轻的结直肠癌患者拥有与老年患者相似甚至更好的生存率，且预后更好^[15]。除此之外，本研究对模型的预测能力进行了评价，一致性指数为0.762，提示该模型具有较好的预测能力，可以为早发性结肠直肠癌患者的临床预后预测提供一定参考。

综上所述，本研究发现存在竞争风险事件时选择K-M法估计事件的CIF具有一定的偏倚，导致高估结果的情况出现。同时本研究基于竞争风险模型分析SEER数据发现种族、婚姻状况、组织学分级和TNM分期是早发性结直肠癌患者预后的影响因素，因此，在实际临床决策和预后护理中要特别注意组织学分级等级程度高、TNM分期程度高的早发性结直肠癌患者，这类患者的预后危险性会增加。本研究结果也存在一定的局限性。例如，本研究为回顾性研究，研究变量仅包含一些临床指标，未包括饮食习惯、肥胖、体质量指数等因素。因此，后续研究中，在条件允许的情况下可以基于队列数据进行深入探讨分析。