目前免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已被批准广泛用于肺癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌、肾癌、恶性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和具有DNA错配修复缺陷的多种肿瘤治疗，显著改善了肿瘤患者的生存情况^[1]。ICIs通过阻断T细胞活化的负向调节蛋白如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白-1及其配体（programmed death-1/programmed death ligand-1，PD-1/PD-L1），从而改善自身免疫系统的抗肿瘤作用^[2]。同时，ICIs引发的免疫功能异常可累及皮肤、心脏、胃肠道、肌肉骨骼等全身多个组织器官，导致一系列独特的免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）^[2]。其中胃肠毒性（腹泻、结肠炎）是最常见、最严重的不良反应之一，可导致治疗中断甚至危及生命。

信迪利单抗是我国自主研发的一种人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）抗PD-1单克隆抗体，2018年12月获国家药品监督管理局批准上市，目前消化道相关不良反应病例报道有限^[3]。本文报道了应用信迪利单抗二线治疗小细胞肺癌出现免疫相关性肠炎，经激素治疗后好转，并在停药后获得持续缓解的1例患者的临床诊治经过，并进行相应的文献复习。

1 临床资料

患者，男，68岁，2019年8月于中国医科大学附属第一医院诊断为小细胞肺癌广泛期、上腔静脉综合征。无自身免疫性疾病病史，无恶性肿瘤家族史。2019年8月始行晚期一线依托泊苷联合顺铂方案（依托泊苷200 mg d1、d2，100 mg d3，21 d/次；顺铂40 mg d1~d3，21 d/次）化疗4周期。2、4周期末疗效评价为部分缓解。2020年4月出现明显咳嗽气短，复查提示疾病进展。经吉因加基因检测公司采用分子标签多重PCR扩增技术结合高通量测序技术，综合外周血T细胞多样性、肿瘤浸润T细胞寡克隆性、肿瘤浸润T细胞与外周血的重合度，计算出抗肿瘤免疫综合指数（immune-related response high，IR Index-H），提示患者对免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂可能敏感。患者行晚期二线信迪利单抗（200 mg d1 21 d/次）联合白蛋白结合型紫杉醇（200 mg d1、d8，21 d/次）治疗，用药后咳嗽气短明显缓解。2周期末疗效评价为部分缓解。第4周期用药后第3天始出现Ⅲ度腹泻，稀水样便每天10余次，偶为黄红色黏液，轻微腹痛，伴里急后重感，无发热，自服整肠生、黄连素、思密达未见明显缓解，腹泻加重至近20次/d。2020年7月9日患者入院，查体腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肠鸣音活跃，6~8次/min。便常规提示白细胞1/2视野，红细胞1/2视野，球∶杆=1∶5。CT检查（图 1）提示肺部病灶维持部分缓解，直肠、乙状结肠及结肠肝曲肠壁水肿，增厚，浆膜面毛糙，呈节段性肠炎改变。考虑患者可能为免疫相关性肠炎，予肠内、肠外营养支持治疗，洛哌丁胺4 mg每4 h 1次口服止泻，口服24 h无效。经消化内科会诊，排除感染等病因，考虑为免疫相关性肠炎，完善肠镜检查。2020年7月13日始予患者甲强龙1.5 mg/（kg·d），即80 mg每日1次静脉滴注，同时行保护胃黏膜、抑酸、调整肠道菌群等治疗。激素治疗当晚患者腹泻症状即明显好转，次日晨起肠道准备前排成形便1次，稀便2次。2020年7月14日肠镜检查见乙状结肠、直肠弥漫充血水肿糜烂、浅溃疡形成，分布密集，局部连接成片，血管网消失，结肠袋结构消失（图 2）。考虑患者炎症较重，进镜至乙状结肠近降乙交界，为避免并发症，未勉强继续进镜。直肠距肛缘约6 cm溃疡糜烂处活检7块。肠镜检查诊断为结肠炎，内镜下符合溃疡性结肠炎表现，结合临床。2020年7月15日肠镜病理（图 3）回报显示，7块送检直肠黏膜均可见黏膜肌。表层黏膜破碎糜烂，间质内多量炎症细胞浸润。另可见少许坏死组织。病理诊断为直肠溃疡。激素治疗第5天，仍存在Ⅱ度腹泻，甲强龙剂量调整至2 mg/（kg·d），即120 mg每日1次静脉滴注。激素治疗1周后腹泻完全缓解，予患者连续3 d甲泼尼龙片120 mg每日1次晨起口服，出院居家治疗，同时服用耐信、裕尔凝胶、碳酸钙D3颗粒口服预防激素不良反应。后患者激素逐步减量，6周后停药，腹泻未再反复。肺CT提示疾病维持部分缓解。2020年11月患者复查肠镜见肠炎痊愈（图 4）。患者停用ICIs后未重启免疫治疗，2021年3月5日影像学检查提示疾病进展，二线治疗无进展生存期达11个月。

2 讨论

ICIs引发的结肠炎是最常见的严重irAEs之一，其发生率和临床表现因药物种类和剂量、肿瘤类型等不同存在差异。研究^[4]表明单独接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的人群中免疫相关性肠炎发生率为0.7%~1.6%，低于单独接受CTLA-4抑制剂治疗（5.7%~9.1%）和联合治疗的人群（13.6%），这可能与CTLA4在肠道稳态中发挥的特殊作用相关。信迪利单抗注射液2021年6月25日修正的说明书中提到，来自8项在中国开展的临床研究中信迪利单抗安全性总结数据显示，在接受至少1次信迪利单抗治疗的1 444例患者中，共发生4例（0.3%）免疫相关性腹泻和结肠炎，其中3例（0.2%）为3级及以上。

ICIs相关性肠炎最常见的症状为腹泻，可同时伴有恶心、腹痛、黏液脓血便和发热等，严重者可出现肠穿孔等并发症导致死亡。CTLA-4抑制剂相关肠炎的中位发生时间约为首次输注后1个月，距末次用药间隔11~14 d，通常不超过2个月^[5]。而PD-1抑制剂相关肠炎发生较晚，一般为治疗开始后2~4个月，也有个别报道在开始治疗1年后和停药11个月后延迟发生^[5-6]。因此，在应用ICIs治疗过程中甚至停药后，一旦患者发生腹泻、腹痛等症状，均需警惕ICIs相关性肠炎发生的可能。

对于严重腹泻或持续的2级以上腹泻（腹泻频率 > 4次/d），美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议完善粪便相关检查以排除感染性病因，同时推荐考虑盆腹部CT及肠镜检查进一步明确诊断^[7]。部分ICIs相关性肠炎患者CT可见弥漫性或节段性的肠系膜血管充血、肠壁增厚和结肠扩张等特殊表现，但其诊断的灵敏度（53%）及特异度（78%）均较低，目前仅用作评估患者病情和鉴别诊断^{[6, 8]}。大部分患者病变累及乙状结肠和直肠，内镜下表现与炎症性肠病相似，可见不同程度的黏膜充血、水肿、质脆、血管消失、弥漫性或片状红斑、溃疡等。组织病理上多表现为急性结肠炎伴中性粒细胞浸润、隐窝炎、隐窝脓肿或慢性结肠炎伴基底淋巴细胞浸润和隐窝变形^[5]。本例患者于首次应用信迪利单抗2个月后出现Ⅲ度腹泻，无感染证据。腹部CT除外腹腔脓肿、肠穿孔等疾病，肠镜描述及病理诊断提供了有力证据。

ICIs相关性肠炎的治疗主要基于症状分层，中重度以上患者应停用ICIs并及时开始糖皮质激素治疗，延迟使用激素可能影响治疗效果。为防止irAEs复发，糖皮质激素应在 > 4周的时间内逐步减量（有时需要6~8周或者更长时间）^[7]。对于激素难治性肠炎，越来越多证据支持尽早引入英夫利昔单抗、维得利珠单抗等生物制剂治疗，同时激素减量以减少感染等并发症^[9-10]。粪群移植可能对难治性ICIs相关性肠炎有效^[11]。本例患者一经诊断即开始激素治疗，共持续6周，临床症状持续缓解且复查肠镜及病理均提示肠炎治愈。早期诊断、早期治疗、足疗程激素应用是治疗的关键。

目前有多项回顾性研究^[12-13]数据表明irAEs的发生可能与肿瘤的持续反应和更好的临床结局相关。此外，由于irAEs的可致命性和高复发风险，irAEs缓解后是否继续应用ICIs治疗成为临床一大难题。本例患者因3级免疫相关肠炎停用ICIs后未重启免疫治疗，无进展生存期达11个月。

作为我国自主研发的抗PD-1单克隆抗体，信迪利单抗因具有疗效好、易获得、经济优势等优点，在我国得到广泛应用。然而，由信迪利单抗引起的irAEs并不完全可控。早期诊断、早期治疗、足疗程激素应用是治疗的关键。同时，还需要从更多的临床病例中积累相关经验。