卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，严重影响女性的健康状况。2020年全球185个国家中卵巢癌新发病例高达31.4万，死亡病例达20.7万^[1]。美国癌症协会预估2021年美国卵巢癌发病率居女性生殖系统肿瘤第二位，新发病例约2.1万，死亡率居女性生殖系统肿瘤的首位^[2]。2015年研究^[3]数据显示，我国女性新发卵巢癌病例约5.2万/年，死亡约2.2万/年。卵巢癌早期症状不明显，大多数患者确诊时已进展至中晚期，且总体治疗效果不佳，5年生存率为30%~40%^[4]。卵巢肿瘤组织成分复杂，最常见的组织学类型是上皮性肿瘤，它又分为浆液性肿瘤、黏液性肿瘤和子宫内膜样肿瘤^[5]。卵巢癌的危险因素尚未完全明确，研究^[6]表明，产次、口服避孕药和输卵管结扎是卵巢癌的保护因素，而年龄、卵巢癌或乳腺癌家族史是卵巢癌的危险因素；而环境因素、生活方式（吸烟、饮酒等）及膳食等因素的作用并不明确。近年来，研究^[7]发现合理膳食对癌症具有预防作用，且认为膳食是一种易于调控和相对安全的因素。同时已有研究^[8]证实膳食因素在卵巢癌的病因中发挥重要作用，如摄入钙和红茶可降低卵巢癌的风险，摄入脱脂/低脂牛奶或乳糖可增加卵巢癌的风险。

膳食补充剂是指含一种或多种维生素、矿物质、草药或植物药、氨基酸和酶及以上成分的浓缩物或组合产品的物质，可以补充人体膳食摄入不足的微量营养素^[9]。膳食补充剂大体分为4种：（1）抗氧化膳食补充剂，主要包括具有抗氧化功能的维生素A、C、E，胡萝卜素和矿物质硒；（2）B族维生素补充剂，其中与卵巢癌发病相关的主要包括叶酸，维生素B2、B6、B12；（3）维生素D+钙补充剂；（4）复合维生素补充剂。人们普遍认为膳食补充剂较药物等治疗方案更为安全，且无需处方即可购买^[10]，因而应用广泛。研究^[11]表明2007年至2010年49%美国健康成年人曾在过去的30 d使用过膳食补充剂。加拿大的1项调查^[12]显示，41%健康成年人在调查当天服用过膳食补充剂。我国上海市的相关研究^[13]显示，男性、女性使用维生素补充剂的比例分别为15.07%和19.71%。本研究就膳食补充剂与卵巢癌发生和预后之间的关系进行综述，旨在为卵巢癌患者的积极防治提供膳食建议。

1 膳食补充剂与卵巢癌发病的关系

本研究共纳入15项病例对照研究和8项队列研究，研究的地区主要涉及美国18项^[14-31]、英国1项^[32]、澳大利亚1项^[33]和加拿大2项^[34-35]。其中有10项研究（抗氧化补充剂6项^{[14, 24, 28, 30-31, 35]}、钙+维生素D补充剂2项^[15-16]、复合维生素补充剂1项^[25]）提示摄入某种膳食补充剂可以降低卵巢癌的发病风险，有2项研究^{[17, 21]}发现摄入抗氧化补充剂会增加卵巢癌的发病风险，其余11项研究^{[18-20, 22-23, 26-27, 29, 32-34]}显示两者无关。

总体来看，同类补充剂研究结果不一致的原因，可能与补充剂的摄入情况及研究设计有关。卵巢癌发病通常需要十几年时间，但大部分研究只调查了补充剂服用的剂量和频率，仅4项研究^{[19, 22, 29, 35]}调查了补充剂的使用年限，且仅PAN等^[35]研究得出摄入十年以上的β-胡萝卜素和维生素E补充剂可以降低卵巢癌的发病风险。TUNG等^[24]研究表示仅调查发病前一段时间内的摄入情况，并不能真实反映与发病更为相关的青春期或成年早期的摄入情况，而纳入的大部分研究^{[14-18, 20, 21, 23-28, 30, 33]}均存在此种情况。因此今后的研究应着重关注成年早期持续使用膳食补充剂对卵巢癌发病风险的影响。另外，GIFKINS等^[17]研究提示摄入维生素C、E，β-胡萝卜素和硒补充剂会增加卵巢癌发病风险，但合并膳食摄入后则提示与发病风险无关，而TERRY等^[14]、QIN等^[15]和FLEISCHAUER等^[28]研究显示补充剂的有益作用会被膳食摄入减弱。有7项研究^{[16, 21-22, 24, 26, 30, 34]}只关注总体营养素摄入（膳食摄入+补充剂摄入），可能会对两者之间的关系产生影响，进而导致结论不一致。此外，从研究设计角度来看，相比于前瞻性研究，病例对照研究存在回忆偏倚，参与者对补充剂的使用回忆不清，导致数据不准确，且病例组可能会对膳食及补充剂的摄入回忆更仔细，从而产生报告偏倚。上述偏倚均可能影响两者之间的关系。

1.1 抗氧化膳食补充剂

已有研究表明抗氧化补充剂可能通过减少氧化损伤，如氧化应激导致的DNA损伤^[36]或通过增加免疫功能、调节细胞分化和凋亡来降低卵巢癌的发病风险^{[30, 37]}。

抗氧化膳食补充剂研究中有6项^{[14, 24, 28, 30-31, 35]}与上述观点一致，2项研究^{[17, 21]}与之相反，3项研究^{[20, 29, 34]}表示两者无关。除上述因素外，TERRY等^[14]和THOMSON等^[20]研究纳入的人群不同，分别为白人女性和美国非洲裔女性，相比于白人女性，非洲裔女性营养素缺乏的程度和氧化应激的水平更高，其生活方式和经济水平也存在差异^[38-39]。另外，一些重要的混杂因素未被控制也与结果相关。BERTONE等^[31]研究未对总能量摄入进行调整，PAN等^[35]研究没有调整口服避孕药、激素疗法和癌症家族史。此外，GIFKINS等^[17]研究表明结论不一致可能与参与者应答率低有关（病例组47%，对照组40%）。以上这些因素可能是造成结果不同的原因。

1.2 B族维生素补充剂

B族维生素补充剂中，叶酸影响DNA合成和甲基化，维生素B2、B6、B12主要作为甲基化的辅助因子发挥作用^[33]。纳入的6项研究^{[18, 21-22, 26, 33, 35]}均提示B族维生素补充剂与卵巢癌发病无关。KOTSOPOULOS等^[18]研究提示食物来源的叶酸会降低卵巢癌发病风险，而叶酸补充剂和总体叶酸摄入可能会增加卵巢癌的发病风险，这可能与叶酸补充剂比饮食来源的叶酸更稳定，且生物利用度更高有关^[40]，有3项研究与上述结论一致，分别提示高水平叶酸补充剂^[33]、高水平总体叶酸摄入^{[22, 26]}可能增加卵巢癌的发病风险。且有研究^[41]提示叶酸在癌变过程中具有双重调节作用，主要取决于叶酸的干预时间和剂量。具体而言，在正常的上皮组织中，适量的叶酸摄入会抑制肿瘤的转化，而大剂量摄入可促进肿瘤的发展。因此，今后的研究应关注叶酸的双重作用，以便为合理摄入叶酸提供理论依据。

1.3 钙+维生素D补充剂

有2项研究^[15-16]提示可以降低卵巢癌发病风险，其中，QIN等^[15]研究发现总体钙和钙补充剂摄入均能降低卵巢癌发病风险，MERRITT等^[16]研究提示总体钙和总体维生素D摄入也能降低卵巢癌风险。其余研究^{[21, 23, 27, 30, 32, 35]}均提示钙或维生素D补充剂摄入与卵巢癌发病风险无关。除总述因素外，补充剂摄入剂量的计算方法不同也会造成结果的不一致，如REDANIEL等^[32]研究评估维生素D、钙+维生素D补充剂的暴露水平是依据处方数量而非摄入剂量，且未将非处方维生素D的摄入纳入计算。其次，研究人群和混杂因素在本类分析中同样可能影响结果，如GOODMAN等^[27]的研究人群仅为美国非裔女性，KORALEK等^[23]研究未能在分析中控制卵巢癌家族史。此外，MERRITT等^[16]研究发现，钙和维生素D与不同组织学类型的卵巢癌发病风险之间存在显著差异，如总体钙摄入对于浆液交界性肿瘤和黏液性肿瘤的保护作用更显著，而总体维生素D摄入对于浆液交界性肿瘤和子宫内膜样肿瘤的保护作用更显著。其余研究均未对卵巢癌组织学类型进行分析，今后的研究有必要对组织学类型做进一步分析，以明确钙或维生素D补充剂摄入与卵巢癌发病风险之间的关系。

关于钙+维生素D补充剂的生物学作用机制，研究表明钙补充剂可能通过调节甲状旁腺激素及其相关蛋白的水平来调节胞内钙水平，进而减少结直肠癌细胞的增殖。卵巢癌的黏液性肿瘤通常起源于结直肠，且表现出与结直肠黏液性癌相似的突变模式，故其对卵巢癌的影响可能与此相关^{[23, 27, 42]}；而维生素D主要通过钙介导的细胞凋亡来发挥作用^[43]。

1.4 复合维生素补充剂

仅KELEMEN等^[25]研究发现摄入复合维生素可以降低卵巢癌的发病风险。其他研究^{[18-19, 29, 31, 35]}均提示复合维生素与卵巢癌无关。NEUHOUSER等^[19]研究将复合维生素分为3类：单纯的复合维生素、含有矿物质的复合维生素和超推荐剂量的复合维生素；此3类均未发现与卵巢癌有关；同时还分析了使用时间，结果显示，复合维生素使用（> 10年）与卵巢癌的发病风险无关，此结果与PAN等^[35]和FAIRFIELD等^[29]研究结果一致。

2 膳食补充剂与卵巢癌预后的关系

膳食补充剂与卵巢癌预后关系的研究较少，仅4项队列研究^[44-47]分析了膳食补充剂与卵巢癌死亡风险的关联。PLAYDON等^[44]研究得出部分有意义的结果，其中摄入维生素C（HR=1.36，95%CI：1.04~1.78）与复合维生素补充剂（HR=1.14，95%CI：1.93~1.40）与卵巢癌死亡率呈正相关，而维生素B、E补充剂以及总体维生素A、C、E和β-胡萝卜素与卵巢癌死亡风险无关。JEFFREYS等^[45]对英国临床实践研究数据库中≥55岁的卵巢癌女性进行随访研究，发现与1~2份处方相比，暴露于3份及以上处方的维生素D补充剂与卵巢癌的生存率无关。与不摄入维生素D或钙+维生素D补充剂相比，暴露于维生素D或钙+维生素D补充剂与卵巢癌的生存率也无关。但此研究未调整影响生存的关键因素（病理类型、肿瘤分期等），且处方制剂的维生素D浓度通常高于大多数非处方制剂。NAGLE等^[46]研究提示维生素C、E，β-胡萝卜素及复合维生素补充剂与卵巢癌死亡风险无关。此外，GU等^[47]研究提示诊断前摄入B族维生素（HR=3.78，95%CI：1.33~10.96）可能会增加卵巢癌患者的死亡风险，而其他膳食补充剂的摄入与卵巢癌死亡风险无关。与PLAYDON等^[44]研究相比，这两项研究^[46-47]的补充剂暴露率较低，分别为9.5%、1.7%，同时均未探索摄入补充剂的剂量对卵巢癌预后的影响。今后应继续关注人群中膳食补充剂与卵巢癌结局的联系，以便为卵巢癌患者的治疗提供更多选择方案。

综上所述，合理摄入抗氧化膳食补充剂、维生素D和钙补充剂可能降低卵巢癌的发病风险，而非妊娠妇女大量摄入叶酸补充剂可能增加卵巢癌的发病风险，其他膳食补充剂与卵巢癌的发病可能无关，但结论还需更多的前瞻性研究和随机对照试验进一步证实。后续的研究应着重注意营养素的计算方法、补充剂的摄入剂量及使用时间和卵巢癌的病理组织学类型等因素，以便进一步明确膳食补充剂与卵巢癌发病的关系。研究膳食补充剂对于卵巢癌预后影响的流行病学研究较少，得出的证据薄弱，有必要开展更多的观察性和试验性研究来进一步论证，从而为卵巢癌的治疗提供更多安全有效的膳食方案。