文章信息
- 闫梦琪, 林晓萍
- YAN Mengqi, LIN Xiaoping
- 牙周致病菌及炎性细胞因子在慢性肾脏病中的作用
- Research progress on the immune mechanism of periodontal pathogens and inflammatory cytokines in chronic kidney disease
- 中国医科大学学报, 2022, 51(7): 652-655
- Journal of China Medical University, 2022, 51(7): 652-655
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文章历史
- 收稿日期:2021-09-02
- 网络出版时间:2022-06-21 15:38
牙周致病菌可引起局部牙周组织炎症,同时还可进入血液刺激产生炎症介质,激活机体免疫系统,对全身各系统发挥炎症刺激作用[1]。研究[2]发现,牙周病(periodontal disease,PD) 与糖尿病、心脑血管疾病、慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD) 等全身性疾病存在一定联系。PD已被确认为是CKD的一种新型且潜在可改变的危险因素。
CKD定义为肾脏损害或肾功能下降[肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR) < 60mL/ (min·1.73 m-2)] 持续3个月或更久,且严重程度不同[3]。慢性肾衰竭(chronic renal failure,CRF)、终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)、伴肾小球肾炎、特发性小肾、慢性管间质性肾炎、糖尿病和高血压肾病,以及与血液透析(hemodialysis,HD)和肾移植相关的并发症都被纳入CKD的研究范围。PD和CKD的共同因素(如年龄、抽烟、糖尿病、肥胖等)可进一步加速CKD的进展[4]。
1 流行病学研究RICARDO等[5]从1988年至1994年美国健康和营养检查调查中选取1335例符合PD合并CKD标准的患者,并对其进行了14年的随访,结果显示,PD会增加CKD患者的死亡风险,并且应该对CKD患者定期进行牙科检查。与健康人群相比,中国的HD患者牙周炎和牙周骨丧失明显更严重[6]。同时,也有研究[7]表明,PD对CKD的发生有显著的直接影响,这些都为PD与CKD具有相关性提供了证据。
2 牙周致病菌对CKD的作用在肾组织细胞中常见的牙周致病菌包括牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis,Pg)、齿垢密螺旋体、伴放线放线杆菌、黑色普氏杆菌、福赛坦氏菌、具核梭杆菌。牙周致病菌进入肾组织会对肾内皮细胞、肾小球毛细血管、肾基质系膜细胞和肾小球造成直接或间接的损害[8]。
牙周致病菌侵入人体内后会导致巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞等炎症细胞大量产生,在这些细胞的颗粒中可以检测到髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)。MPO具有将H2O2转化为各种类型的活性氧(reactive oxygen species,ROS) 的能力,包括·OH、ONOO-、NO2和HOCl,因此,MPO是氧化应激的蛋白质相关标志物之一[9]。
Pg已被公认为PD的重要病原体和危险因素,其可以引起氧化应激,促进单核细胞黏附,促炎细胞因子释放与内皮细胞凋亡[10]。Pg的免疫球蛋白G抗体水平升高与CKD的发生和发展呈正相关[11]。Pg的脂多糖可能通过肾小球的血管细胞黏附分子-1 (vascular cell adhesion molecule1,VCAM-1)和E-选择素的过度表达,诱导糖尿病肾脏的炎症反应(如肾小球硬化和肾小管炎),因此PD可能是糖尿病患者肾病进展的关键因素[12]。同时,Pg的菌毛(fimbriae,FimA) 可以抑制内皮细胞产生白细胞介素(interleukin,IL) -8的能力,导致局部趋化因子麻痹和不受控制的免疫反应,从而造成肾功能障碍[13]。有1项病例报道[14]显示,64岁男性,反复发烧数月,肾功能逐渐恶化。在该患者的血液培养物中检测到伴放线放线菌,伴放线放线菌是牙周致病菌中的一种,肾活检显示弥漫性增生性肾小球肾炎。同时有研究[15]表明伴放线菌的白细胞毒素(leukotoxin,Ltx) 可以通过PI3K途径影响肾脏。
在CKD患者中,肾髓质毛细血管系统进行性损害同时伴随血管变薄被认为是肾脏损害的中心环节。内皮功能障碍是CKD发病早期的一个过程,是CKD的关键机制[16]。肾脏的内皮损伤可能是牙周致病菌导致疾病进展的途径。不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA) 为CKD早期内皮功能失调的预测指标[17]。ADMA是一氧化氮合酶的内源性抑制剂,在血管稳态中起关键作用。ALMEIDA等[18]选择了CKD合并重度PD患者26例,在90 d和180 d牙周治疗后评估GFR、甘油三酯、总胆固醇、白蛋白和ADMA水平,结果显示,牙周治疗后180 d,各项牙周临床参数均有明显改善,ADMA水平明显下降。CKD与内皮细胞功能障碍和PD有关,提示牙周治疗可能有利于控制CKD的进程。
3 牙周炎性细胞因子对CKD的作用牙周致病菌所引起的免疫反应可导致牙周炎的组织破坏,表现为促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、前列腺素e2、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的大量产生,这些炎性细胞因子的出现与牙周组织损伤密切相关。PD造成的炎症负担可增加终末期肾脏病患者血清的超敏C-反应蛋白水平[19]。
CKD的标志是肾小管间质纤维化,而炎性细胞因子可导致肾小球系膜基质扩张或诱发间质纤维化[20]。有研究[21]表明PD可能通过活化核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB) 信号通路,提高血清IL-6和TNF-α水平,导致CKD的发生。
1项横断面研究[22]表明,接受HD的CKD5期患者的IL-6水平比CKD3期和4期患者显著升高,并且与牙周状态较差有关。DaǦ等[23]对43例HD患者和43例系统健康的受试者进行研究。收集所有受试者的龈沟液,测定龈沟液样本中TNF-α和IL-8的水平,发现HD患者龈沟液中TNF-α和IL-8水平显著高于对照组。提示HD患者临床牙周参数与龈沟液中炎性细胞因子水平呈显著正相关。
4 CKD所致全身状态改变对PD的作用在肾衰竭期间发生的肾性骨营养不良最常见的原因为与甲状旁腺相关的继发性甲状旁腺功能亢进。在继发性甲状旁腺功能亢进的犬中已经观察到骨丢失的层次。这种骨质流失从高到低依次为颌骨(特别是牙槽骨),其他的骷髅骨头,肋骨,椎骨和长骨头[24]。DAMM等[25]对9例肾性骨营养不良患者的影像学和组织病理学的研究发现,在CKD的早期,牙槽骨的结构即出现改变,这也加速了牙周袋的形成。
CKD相关的炎症和免疫缺陷部分是由于先天免疫系统的激活和功能障碍。CKD患者单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞的功能紊乱,辅助性T细胞(help T cell,Th) 的成熟损伤,都会导致患者的免疫反应缺陷[26]。PD的牙周组织破坏与机体针对致病菌及其毒性产物的免疫反应方式有关。介导细胞免疫的Th1和介导体液免疫的Th2间的平衡与PD的间断性和进展性密切相关[27]。由于CKD患者Th的成熟损伤,造成CKD患者的PD易感和加速发展[26]。
5 牙周治疗对CKD预后的影响研究[28]证明,牙周基础治疗能够改善伴慢性PD的尿毒症腹膜HD患者的全身状况。有学者[29]选取了CKD伴PD患者98例,随机分为观察组52例和对照组46例,对照组仅给予规律HD治疗,观察组在规律HD治疗的同时行牙周基础治疗,分别于治疗前及治疗6周后测量相关指标,最终得出了CKD伴PD患者规律HD治疗同时行牙周基础治疗,可改善微炎症状态,有助于减轻肾功能损害的结论。国内学者[30]进行了牙周基础治疗对CKD伴PD患者炎性细胞因子影响的Meta分析结果显示,与对照组相比,牙周基础治疗能显著降低CKD伴PD患者超敏C-反应蛋白水平,但TNF-α水平没有得到明显改善。CKD伴PD的患者在规律治疗肾病的同时行牙周基础治疗,不仅能够缓解其牙周炎症状况,还有利于CKD和PD的控制和治疗。
6 结论综上所述,PD与CKD具有明显相关性,牙周致病菌及炎性细胞因子在CKD发病中具有一定的作用。随着生活水平的提高,人们对PD的意识也在逐年提升,但是有很多证据表明CKD患者的牙周状况并不乐观,PD会导致牙齿松动脱落,牙龈的退缩甚至溢脓,使CKD患者的生活质量进一步降低,因此,针对CKD合并PD的患者,应同时注重2种疾病的联合治疗。但是CKD与PD两者间具体的机制尚不明确,有待进一步研究探讨。
[1] |
漆晓玲, 甘廷彬, 黄姣. 慢性牙周炎和慢性肾病相关关系的研究进展[J]. 国际口腔医学杂志, 2021, 48(1): 18-22. DOI:10.7518/gjkq.2021016 |
[2] |
ZHANG XY, CHEN HW, LU WL, et al. Characterization of the subgingival microbiota in the peritoneal dialysis patients with periodontitis[J]. Arch Oral Biol, 2020, 115: 104742. DOI:10.1016/j.archoralbio.2020.104742 |
[3] |
JUNARTA J, HOJS N, RAMPHUL R, et al. Progression of endothelial dysfunction, atherosclerosis, and arterial stiffness in stable kidney transplant patients: a pilot study[J]. BMC Cardiovasc Disord, 2020, 20(1): 6. DOI:10.1186/s12872-019-01309-y |
[4] |
CHOPRA A, SIVARAMAN K. An update on possible pathogenic mechanisms of periodontal pathogens on renal dysfunction[J]. Crit Rev Microbiol, 2019, 45(5/6): 514-538. DOI:10.1080/1040841X.2018.1553847 |
[5] |
RICARDO AC, ATHAVALE A, CHEN JS, et al. Periodontal disease, chronic kidney disease and mortality: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey[J]. BMC Nephrol, 2015, 16: 97. DOI:10.1186/s12882-015-0101-x |
[6] |
ZHAO D, ZHANG SW, CHEN XL, et al. Evaluation of periodontitis and bone loss in patients undergoing hemodialysis[J]. J Periodontol, 2014, 85(11): 1515-1520. DOI:10.1902/jop.2014.140119 |
[7] |
LERTPIMONCHAI A, RATTANASIRI S, TAMSAILOM S, et al. Periodontitis as the risk factor of chronic kidney disease: mediation analysis[J]. J Clin Periodontol, 2019, 46(6): 631-639. DOI:10.1111/jcpe.13114 |
[8] |
HASEGAWA Y, TRIBBLE GD, BAKER HV, et al. Role of Porphyromonas gingivalis SerB in gingival epithelial cell cytoskeletal remodeling and cytokine production[J]. Infect Immun, 2008, 76(6): 2420-2427. DOI:10.1128/IAI.00156-08 |
[9] |
KRATA N, ZAGOŻDŻON R, FORONCEWICZ B, et al. Oxidative stress in kidney diseases: the cause or the consequence?[J]. Arch Immunol Ther Exp(Warsz), 2018, 66(3): 211-220. DOI:10.1007/s00005-017-0496-0 |
[10] |
IWASAKI M, TAYLOR GW, MANZ MC, et al. Serum antibody to Porphyromonas gingivalis in chronic kidney disease[J]. J Dent Res, 2012, 91(9): 828-833. DOI:10.1177/0022034512455063 |
[11] |
KITAMURA M, MOCHIZUKI Y, MIYATA Y, et al. Pathological characteristics of periodontal disease in patients with chronic kidney disease and kidney transplantation[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(14): 3413. DOI:10.3390/ijms20143413 |
[12] |
KAJIWARA K, SAWA Y, FUJITA T, et al. Immunohistochemical study for the expression of leukocyte adhesion molecules, and FGF23 and ACE2 in P.gingivalis LPS-induced diabetic nephropathy[J]. BMC Nephro, 2021, 22(1): 3. DOI:10.1186/s12882-020-02203-y |
[13] |
CAI J, CHEN JM, GUO HX, et al. Recombinant fimbriae protein of Porphyromonas gingivalis induces an inflammatory response via the TLR4/NF-κB signaling pathway in human peripheral blood mononuclear cells[J]. Int J Mol Med, 2019, 43(3): 1430-1440. DOI:10.3892/ijmm.2019.4069 |
[14] |
KOMARU Y, ISHIOKA K, ODA T, et al. Nephritis-associated plasmin receptor(NAPlr) positive glomerulonephritis caused by Aggregatibacter actinomycetemcomitans bacteremia: a case report[J]. Clin Nephrol, 2018, 90(2): 155-160. DOI:10.5414/CN109173 |
[15] |
LI L, ZHANG YL, LIU XY, et al. Periodontitis exacerbates and promotes the progression of chronic kidney disease through oral flora, cytokines, and oxidative stress[J]. Front Microbiol, 2021, 12: 656372. DOI:10.3389/fmicb.2021.656372 |
[16] |
KRISTINESUN, 宋忠臣. 慢性牙周炎与慢性肾病相关性研究进展[J]. 口腔医学, 2020, 40(1): 59-62. DOI:10.13591/j.cnki.kqyx.2020.01.014 |
[17] |
陈胜男, 申燕. 不对称二甲基精氨酸在慢性肾脏病患者动脉粥样硬化发生和发展中的作用[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2020, 40(8): 1131-1136. DOI:10.3969/j.issn.1674-8115.2020.08.022 |
[18] |
ALMEIDA S, FIGUEREDO CM, LEMOS C, et al. Periodontal treatment in patients with chronic kidney disease: a pilot study[J]. J Periodontal Res, 2017, 52(2): 262-267. DOI:10.1111/jre.12390 |
[19] |
SCHÖFFER C, OLIVEIRA LM, SANTI SS, et al. C-reactive protein levels are associated with periodontitis and periodontal inflamed surface area in adults with end-stage renal disease[J]. J Periodontol, 2021, 92(6): 793-802. DOI:10.1002/JPER.20-0200 |
[20] |
GEWIN L, ZENT R, POZZI A. Progression of chronic kidney disease: too much cellular talk causes damage[J]. Kidney Int, 2017, 91(3): 552-560. DOI:10.1016/j.kint.2016.08.025 |
[21] |
郭非凡, 桑晓红, 查汉·索林格, 等. 核因子-κB通路在牙周炎致慢性肾脏病中的作用[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2020, 34(9): 869-873. DOI:10.13507/j.issn.1674-3474.2020.09.002 |
[22] |
KOPIĆ V, BARBIĆ J, PETROVIĆ S, et al. Periodontal disease in different stages of chronic kidney disease[J]. Acta Clin Croat, 2019, 58(4): 709-715. DOI:10.20471/acc.2019.58.04.18 |
[23] |
DAǦ A, FIRAT ET, KADIROǦLU AK, et al. Significance of elevated gingival crevicular fluid tumor necrosis factor-alpha and interleukin-8 levels in chronic hemodialysis patients with periodontal disease[J]. J Periodontal Res, 2010, 45(4): 445-450. DOI:10.1111/j.1600-0765.2009.01252.x |
[24] |
ANTONELLI JR, HOTTEL TL. Oral manifestations of renal osteodystrophy: case report and review of the literature[J]. Spec Care Dentist, 2003, 23(1): 28-34. DOI:10.1111/j.1754-4505.2003.tb00286.x |
[25] |
DAMM DD, NEVILLE BW, MCKENNA S, et al. Macrognathia of renal osteodystrophy in dialysis patients[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 1997, 83(4): 489-495. DOI:10.1016/s1079-2104(97)90151-7 |
[26] |
张东, 窦军, 石磊, 等. 老年人牙周炎与慢性肾脏病相互促进的机制研究[J]. 全科口腔医学电子杂志, 2019, 6(10): 22-24. DOI:10.16269/j.cnki.cn11-9337/r.2019.10.012 |
[27] |
许丽华, 许尧生, 杨冬茹. 辅助性T细胞亚群与牙周炎的免疫损伤机制[J]. 国际口腔医学杂志, 2017, 44(1): 98-102. DOI:10.7518/gjkq.2017.01.020 |
[28] |
卢维立, 张旭云, 廖悦, 等. 牙周基础治疗对腹膜透析牙周炎患者临床效果的观察[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2020, 40(11): 1489-1494. DOI:10.3969/j.issn.1674-8115.2020.11.009 |
[29] |
马欣, 李昊, 丑海燕, 等. 牙周基础治疗对慢性肾脏病伴牙周炎患者牙周指数及龈沟液炎性因子和肾功能指标的影响[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2018, 32(3): 255-257. DOI:10.13507/j.issn.1674-3474.2018.03.014 |
[30] |
赖静, 白远亮, 柏银, 等. 牙周基础治疗对慢性肾病伴牙周炎患者炎症因子影响的Meta分析[J]. 华西口腔医学杂志, 2020, 38(6): 672-680. |