肺隐球菌病是由新生隐球菌及其变种引起的肺部真菌病。新生隐球菌地理分布与经度和气候有关，与东南地区（气候温暖湿润的热带和亚热带地区）比较，北方气候干燥，并不适合真菌生长和繁殖^[1]。因此北方地区肺隐球菌病病例报道较少^[2]，临床上缺乏对肺隐球菌病的认知，部分患者经手术切除后才明确诊断。本研究收集我院51例肺隐球菌病患者的临床和影像学资料，总结其特点及预后转归，旨在为临床上肺隐球菌病的早期诊断、治疗提供参考。

1 材料与方法 1.1 临床资料

收集2011年1月至2020年3月中国医科大学附属盛京医院确诊为肺隐球菌病的住院患者的临床资料。诊断标准：（1）病理诊断，肺组织标本采用高碘酸希夫染色、六胺银染色、免疫荧光染色等处理，病理学证实为隐球菌感染；（2）临床诊断，患者胸部CT可见肺实质病灶伴或不伴有呼吸道症状，同时血清新型隐球菌荚膜多糖抗原（CrAg）检测阳性，经抗真菌治疗肺部影像病灶吸收。排除标准：（1）14岁以下儿童；（2）人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；（3）病理诊断时同时并存肺癌。收集患者人口学特征、基础疾病、临床症状、治疗前后胸部CT检查结果、血清CrAg结果等，通过查阅门诊电子病历系统和电话随访记录患者的治疗方案及预后。

1.2 放射学评估

收集患者胸部CT结果，记录病灶类型（结节肿块型、浸润型及混合型）、伴随征象（晕症、支气管充气征、空洞、毛刺征、胸膜凹陷征等）、病灶分布及部位。

1.3 血清CrAg检测

试剂盒（检测上限值100 μg/L，下限值3.2 μg/L）由天津丹娜生物科技有限公司提供，采用酶联免疫吸附测定法使用特异性酶标抗体检测血清CrAg。结果判读：荚膜多糖浓度 < 5.0 μg/L，阴性；≥8 μg/L，阳性；5.0~8.0 μg/L，中介，应结合临床和影像综合评价。

1.4 疗效评价

治愈，临床症状消失，影像学检查肺部病变完全吸收或明显吸收（吸收面积 > 75%）；好转，临床症状改善，影像学检查肺部病变已部分吸收（吸收面积50%~75%）；进步，症状体征好转或者无好转，病灶吸收 < 50%；无效，病灶无吸收及进展。治疗及随访期间监测血清CrAg水平来辅助评价疗效。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行数据分析，正态分布计量资料以x±s表示，非正态分布计量资料以M（P₂₅~P₇₅）表示，计数资料以率（%）表示。

2 结果 2.1 患者一般资料总结

共纳入51例患者，全部长期居住于辽宁省，均为社区感染；年龄18~84岁，平均（52.4±13.1）岁；4例有鸟粪接触史。潜在疾病及临床表现见表 1。

2.2 患者影像学表现

胸部CT显示，上叶37.3%（19/51），中叶11.8%（6/51），下叶72.5%（37/51）；13.7%为多叶受累。病灶形态以结节肿块型多见，占82.4%。优势病灶直径4~64 mm，< 10 mm病灶10例，10~30 mm病灶21例，> 30 mm病灶11例。浸润型病变5例（9.8%），混合型病变4例（7.8%），见表 2。伴随征象包括晕征11例（21.6%），支气管充气征10例（19.6%），空洞7例（13.7%），分叶征13例（25.5%），毛刺征12例（23.5%），胸膜凹陷征14例（27.5%），纵隔淋巴结肿大4例（7.8%），胸腔积液者2例（3.9%，为少量双侧胸腔积液）；胸膜下病变32例（62.7%，其中3例为叶间胸膜下病变，20例为胸膜下宽基底病变），典型影像见图 1。9例患者行PET-CT检查，测得肺内病灶处标准化摄取（standard uptake value，SUV）值为9.75（3.84~13.96），7例曾误诊为肺癌。

2.3 诊断

13例诊断前行血清CrAg检测，12例阳性，1例中介，CrAg水平为62.42（6.78~100）μg/L，其中5例经病理检查确诊，8例经抗真菌治疗有效临床诊断。病理确诊43例，其中CT引导下经皮肺穿刺活检15例，术中病理证实28例。

2.4 治疗

28例行外科手术治疗，术中均彻底切除病灶；手术方式包括开胸手术（2例）和胸腔镜下手术（26例）。其中肺叶切除13例，局部病灶切除15例；27例术后未给予抗真菌治疗，1例术后口服氟康唑（400 mg/d），6个月后减量至200 mg/d后再服药2个月。其他23例患者均给予氟康唑（21例400 mg/d，2例200 mg/d）抗真菌治疗。

2.5 随访预后

手术患者28例，1例联合术后抗真菌治疗，余27例为单纯手术治疗，其中失访2例，25例单纯外科手术患者随访时间为20（3~91）个月，24例治愈，1例术后4年复查影像见肺部新发病灶，血清CrAg阳性（47.7 μg/L），考虑肺隐球菌病复发，口服氟康唑（400 mg/d）12个月后治愈。1例手术并术后抗真菌患者12个月随访未见复发。23例单纯抗真菌治疗患者失访2例，21例中19例治疗结束，治疗时间为8（6~15）个月，治愈17例，好转2例；另2例抗真菌治疗中，评估疗效为好转。

血清CrAg检测的13例患者经抗真菌药治疗后CrAg水平均不同程度下降，13例患者在停药时CrAg检测均转阴。其中8例治疗后CrAg转阴且检测≥5次，抗真菌治疗时间8.5（6~12）个月，CrAg转阴时间6（2~8）个月。

3 讨论

新生隐球菌是一种非遗传性、萌芽状的包裹酵母样真菌，存在于鸽子或禽类排泄物污染的土壤中，易形成气溶胶，人类常见的感染途径是呼吸道吸入，最常受累部位为中枢神经系统，其次为肺部及皮肤。免疫功能低下和免疫功能正常的个体均可发生肺隐球菌病，且表现为不同的临床症状、影像特点以及预后转归^[3-4]。以往有关肺隐球菌病研究报道多集中于我国长江以南地区，这种临床现象的发生可能与我国北方地区的气候不适宜隐球菌生长有关，也可能我国北方地区患者表现出不同的特点，导致医生对肺隐球菌病认识不足；因此，本研究收集辽宁省肺隐球菌病患者的临床资料来进行归纳总结。

本研究中患者长期定居辽宁省，感染均为社区获得，约70%患者免疫功能正常，约30%患者患有慢性疾病（糖尿病等）；国外研究^[5-6]报道17%~35%的肺隐球菌病患者为非免疫抑制人群；陈良安等^[7]对国内HIV阴性宿主肺隐球菌病进行前瞻性多中心临床研究，结果显示70.24%（321/457）患者不合并任何基础疾病，87.75%（401/457）患者无已知免疫缺陷；本研究结果与国内报道基本一致，这说明肺隐球菌病不再是过去认为的罕见机会性感染，免疫功能正常人群的发病率越来越大。

王葆青等^[8]对728例肺隐球菌病患者的临床总结显示，患者多见于中年男性，28.5%无临床表现，71.5%因呼吸道或全身症状就诊，常见的临床表现有咳嗽、咳痰、发热、胸痛，少数表现为头痛、气短、咯血。本研究中患者临床症状较轻，无症状患者比例高，发热症状少见，与以往研究结果不一致，考虑可能是北方气候干燥，影响了新生隐球菌的生长繁殖和侵袭能力，使病变局限，全身炎症反应较轻。

肺隐球菌病影像表现缺乏特异性，病灶形态多样，可有单发结节、多发结节、斑片状、实质浸润、肿块伴多发结节等。以往研究^[9-10]报道多发结节病变多见，本研究中多发结节略少于单发结节，且多发结节中以单叶多发为主，部分结节融合成肿块。因此当肺部影像表现为单叶多发结节且病灶临近胸膜下呈宽基底表现时，应考虑肺隐球菌病的可能。肺隐球菌病单发结节病变时，体积大小不一，病灶可伴分叶、边缘毛刺，极易与肺部肿瘤相混淆。PET-CT是辅助肿瘤诊断的常用检查，但隐球菌感染多呈肉芽肿样改变，细胞代谢旺盛，18F-脱氧葡萄糖摄取增多，极易出现假阳性，因此不能作为与肺癌的鉴别方法。

CrAg检测快速无创，具有较高的敏感度及特异度。以8 μg/L为截断值时，其特异度可达到100%^[11]。本研究13例行血清CrAg检测，阳性率92.3%，8例治疗后血清CrAg均呈下降趋势，因此，血清CrAg水平检测不但有助于肺隐球菌病的诊断，而且对后续治疗的疗效评估和病情监测也有重要作用。

研究显示，对于临床确诊的肺隐球菌病患者应首先评估机体免疫状态及有无全身播散，再根据症状轻重程度分级治疗^[12]。对于非重症患者首选抗真菌药物治疗，推荐氟康唑200~400 mg/d，疗程6~12个月。对于行手术完整病灶切除的患者，术后是否给予抗真菌治疗仍有争议^[13-14]。本研究中21例患者单纯接受抗真菌治疗，全部治疗有效；25例行外科手术治疗，病灶全部切除，术后均未抗真菌治疗，随访24例治愈，1例肺隐球菌病复发，分析其原因可能是复发患者有长期鸽粪接触史，患有糖尿病且血糖控制不佳。因此，肺隐球菌病患者如无中枢神经系统播散、非HIV感染，应用氟康唑治疗预后良好；对于手术病灶完整切除的患者，术后可不给予抗真菌治疗，但需密切观察临床症状、定期随访复查胸部影像，特别是免疫功能低下患者，同时还应避免易感环境的暴露，若出现肺内复发，采用抗真菌治疗可获得较好疗效。

综上所述，辽宁省感染肺隐球菌病患者中发热等全身炎症表现少见，肺内病变以孤立结节多见。虽然手术彻底切除可以治愈，但可能造成过度治疗。因此，对于临床症状较轻，仅有咳嗽或胸痛，CT影像提示邻近胸膜的孤立或单叶多发结节病变的患者应行CrAg水平检测，治疗上口服抗真菌药物可获得显著疗效。本研究的不足之处：样本量较少，病例仅来源于一所医院，因此需要前瞻性、多中心、大样本研究来进一步论证。