2022, Vol. 51文章信息
- 钟志涛, 赵敏
- ZHONG Zhitao, ZHAO Min
- 52例钙通道阻滞剂中毒患者死亡影响因素分析
- Analysis of the influencing factors for mortality in 52 cases of calcium channel blocker poisoning
- 中国医科大学学报, 2022, 51(12): 1131-1135
- Journal of China Medical University, 2022, 51(12): 1131-1135
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文章历史
- 收稿日期：2022-03-01
- 网络出版时间：2022-12-08 10:44:33
引用本文 |
钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）广泛应用于各种心血管疾病，如高血压，特定的心律失常等[1]。2011年美国毒物控制中心协会（The American Association of Poison Control Centers，AAPCC）报道了11 764例成年人服用CCB过量的案例[2]。目前，我国缺乏大范围的CCB中毒的数据统计分析，本研究通过回顾性分析CCB中毒患者的临床数据，对CCB中毒的临床表现及死亡影响因素进行探究，为及早有效地干预CCB中毒提供依据。
1 材料与方法 1.1 资料收集本研究为回顾性病例对照研究。选取中国医科大学附属盛京医院急诊科2014年6月至2021年6月收治的52例CCB中毒患者的基本信息和临床资料，包括入院年龄、性别、入院心率（heart rate，HR）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、就诊时间、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、淋巴细胞计数（lymphocyte count，LYMPH）、中性粒细胞计数（neutrophil count，NEUT）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、红细胞压积（hematocrit，HCT）、血小板计数（platelet count，PLT）、总蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、尿素（urea nitrogen，Urea）、肌酐（creatinine，Cr）、钾离子、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（acivated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原含量（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（d-dimer，DD），计算休克指数（shock index，SI）、中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），入院快速急诊内科评分（including rapid emergency medicine score，REMS）[3]、早期预警评分（modified early warning score，MEWS）[4]、格拉斯哥昏迷指数（glasgow coma scale，GCS）评分[5]。本研究获得医院伦理委员会批准。
1.2 分组根据28 d存活情况将患者分为生存组和死亡组，比较不同预后人群的差异，分析中毒后患者多脏器损伤情况。纳入标准：CCB中毒患者；病例资料完整；随访资料完整。排除标准：既往存在肝衰竭、尿毒症等严重脏器功能不全；临床资料不完整或失访。
1.3 统计学分析采用SPSS 22.0进行统计分析。计量资料进行正态性检验，以x±s或M（P25~P75）表示，组间比较采用t检验（正态分布数据）或秩和检验（非正态分布数据）；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，P < 0.05为差异有统计学意义。通过单因素logistic回归，筛选对结局有意义的影响因素，选取单因素分析中P < 0.05的变量，纳入多因素logistic回归分析，采用后退法筛选CCB中毒患者预后相关的影响因素。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线比较不同指标、评分之间的预测效能。
2 结果 2.1 临床资料比较中国医科大学附属盛京医院急诊科2014年6月至2021年6月共收治103例降压药类药物中毒患者，其中CCB类73例，根据纳入排除标准，最终纳入52例CCB中毒患者。其中，女39例，男13例，年龄（50.6±20.3）岁（范围14~89岁），平均就诊时间6.5（2.1~14.5）h。临床症状及辅助检查中，表现为头晕、乏力37例（71.2%），心悸、面色潮红、低血压30例（57.6%），恶心、呕吐24例（46.2%），胸腔积液16例（30.8%），呼吸音粗12例（23.1%），少尿3例（5.8%）、心包积液3例（5.8%），间断抽搐1例（1.9%）。根据患者一般生命体征及辅助检查等指标，予以清除毒物、补液、升压、血液净化等对症支持治疗。其中40例予补充钙剂，37例行洗胃治疗，14例患者行血浆置换（生存组13例，死亡组1例）。最终52例患者中15例患者（女性11例，男性4例）死亡，死亡率为28.8%。
死亡组年龄、WBC、NEUT、AST、Urea、Cr、DD及REMS评分高于生存组（P < 0.05），而入院HR、TP、ALB及GCS评分则低于生存组（P < 0.05）。2组患者的临床表现、特殊治疗方式差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
| Item | Survival group（n = 37） | Death group（n = 15） | P |
| Age（x±s，year） | 44.6±19.1 | 65.5±14.9 | < 0.001 |
| Sex（female / male） | 28/9 | 11/4 | 1.000 |
| HR（x±s，beat/min） | 97.4±20.0 | 77.5±17.8 | 0.020 |
| SBP [M（P25-P75），mmHg] | 101.0（85.0-109.0） | 81.0（72.0-125.0） | 0.327 |
| DBP（x±s，mmHg） | 60.0±11.1 | 55.6±17.5 | 0.378 |
| SI（x±s） | 1.0±0.3 | 0.8±0.2 | 0.052 |
| Time [M（P25-P75），h] | 6.0（2.3-12.5） | 8.0（2.0-21.0） | 0.530 |
| WBC（x±s，×109/L） | 12.2±3.9 | 18.9±8.9 | 0.013 |
| LYMPH [M（P25-P75），×109/L] | 1.8（1.5-2.6） | 2.0（1.4-2.6） | 0.656 |
| NEUT [M（P25-P75），×109/L] | 8.5（6.2-12.3） | 15.3（10.0-20.8） | 0.011 |
| NLR [M（P25-P75）] | 4.5（2.9-6.8） | 9.1（2.7-11.4） | 0.186 |
| HGB（x±s，g/L） | 133.3±16.6 | 133.3±21.9 | 0.995 |
| HCT（x±s，%） | 40.1±5.4 | 39.7±5.9 | 0.856 |
| PLT [M（P25-P75），×109/L] | 250.0（239.1-293.8） | 279.0（232.5-308.5） | 0.455 |
| TP（x±s，g/L） | 69.3±6.4 | 64.5±8.2 | 0.030 |
| ALB（x±s，g/L） | 42.9±4.3 | 37.6±4.5 | < 0.001 |
| AST [M（P25-P75），U/L] | 19.0（15.0-24.5） | 27.0（20.0-59.0） | 0.023 |
| ALT [M（P25-P75），U/L] | 16.0（12.5-25.5） | 20.0（11.0-45.0） | 0.537 |
| Urea [M（P25-P75），mmol/L] | 5.9（3.8-8.1） | 7.5（6.7-11.6） | 0.038 |
| Cr [M（P25-P75），μmol/L] | 76.0（55.2-102.8） | 139（98.9-200.0） | < 0.001 |
| K [M（P25-P75），mmol/L] | 3.7（3.4-3.9） | 3.8（3.5-4.1） | 0.363 |
| PT [M（P25-P75），s] | 11.7（11.3-12.3） | 12.1（11.5-12.7） | 0.097 |
| APTT（x±s，s） | 28.6±2.5 | 29.9±4.0 | 0.268 |
| FIB（x±s，g/L） | 2.8±0.5 | 2.7±1.0 | 0.928 |
| DD [M（P25-P75），μg/L] | 116.0（69.0-205.0） | 183.0（144.0-358.0） | 0.007 |
| Dizziness and fatigue [n（%）] | 27（73.0） | 10（66.7） | 0.907 |
| Palpitation，flushing and hypotension [n（%）] | 22（59.5） | 8（53.3） | 0.685 |
| Nausea and vomiting [n（%）] | 19（51.4） | 5（33.3） | 0.238 |
| Pleural effusion [n（%）] | 11（29.7） | 5（33.3） | 1.000 |
| Coarse breath sounds [n（%）] | 7（18.9） | 5（33.3） | 0.451 |
| Oliguria [n（%）] | 2（5.4） | 1（6.7） | 1.000 |
| Pericardial effusion [n（%）] | 2（5.4） | 1（6.7） | 1.000 |
| Intermittent convulsions [n（%）] | 1（2.7） | 0（0） | 1.000 |
| Gastric lavage [n（%）] | 27（73.0） | 10（66.7） | 0.907 |
| Calcium supplement [n（%）] | 31（83.8） | 9（60.0） | 0.139 |
| Plasma exchange [n（%）] | 13（35.1） | 1（6.7） | 0.080 |
| MEWS score [M（P25-P75）] | 3.0（2.0-4.0） | 4.0（2.0-5.0） | 0.200 |
| GCS score [M（P25-P75）] | 14.0（13.0-15.0） | 13.0（12.0-14.0） | 0.018 |
| REMS score [M（P25-P75）] | 4.0（2.0-5.0） | 6.0（6.0-9.0） | < 0.001 |
2.2 影响因素及联合诊断的ROC曲线分析结果
将2组数据中有统计学意义的指标进行单因素logistic分析，结果得出年龄、HR、WBC、AST、TP、ALB、Cr、REMS评分是预后的影响因素（P < 0.05），见表 2。再将上述结果导入多因素logistic分析，最终得到年龄、WBC是影响CCB中毒预后的独立危险因素，HR为保护因素（P < 0.05），见表 3。
| Item | OR | 95%CI | P |
| Age | 1.074 | 1.024-1.126 | 0.003 |
| HR | 0.945 | 0.907-0.985 | 0.007 |
| WBC | 1.198 | 1.058-1.356 | 0.004 |
| AST | 1.034 | 1.003-1.066 | 0.030 |
| TP | 0.907 | 0.826-0.996 | 0.041 |
| ALB | 0.749 | 0.618-0.907 | 0.003 |
| Cr | 1.016 | 1.004-1.028 | 0.008 |
| REMS score | 1.547 | 1.161-2.062 | 0.003 |
| Item | OR | 95%CI | P |
| Age | 1.189 | 1.019-1.388 | 0.028 |
| HR | 0.809 | 0.665-0.983 | 0.033 |
| WBC | 1.705 | 1.065-2.729 | 0.026 |
多因素logistic分析结果显示，年龄、HR和WBC联合诊断对CCB中毒患者预后有预测价值，联合诊断ROC曲线下面积（area under curve，AUC）为0.948，灵敏度和特异度分别为100%和81.1%，临界值为0.2，见图 1、表 4。其灵敏度远大于单独的年龄、WBC或REMS评分对于中毒预后的诊断（P < 0.05）。表明年龄、HR和WBC联合诊断能提高对中毒预后的诊断率。
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| 图 1 年龄、WBC、HR、REMS评分表及联合诊断的ROC曲线 Fig.1 ROC curve of the age, white blood cell count, heart rate, REMS, and combined diagnosis |
| Item | Optimal critical value | AUC（95%CI） | Sensitivity（%） | Specificity（%） | P |
| Combined diagnosis | 0.2 | 0.948（0.894-1.000） | 100 | 81.1 | < 0.001 |
| Age | 51.0 | 0.792（0.663-0.921） | 86.7 | 59.5 | 0.001 |
| HR | 102.5 | 0.769（0.640-0.899） | 100 | 48.6 | 0.003 |
| WBC | 20.7 | 0.726（0.550-0.902） | 46.7 | 100 | 0.011 |
| REMS score | 5.5 | 0.811（0.687-0.934） | 80.0 | 75.7 | < 0.001 |
对多因素logistic分析行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，将结果进行可视化处理，得到校准曲线（图 2），并得到拟合优度检验P =0.992，表明预测模型与实际无统计学差异（> 0.05），预测模型与实际有较好的一致性，预测模型的准确性高。
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| 图 2 联合诊断预测模型的校准曲线 Fig.2 Calibration curve of the combined diagnosis prediction model |
3 讨论
随着高血压患病人群数量的逐年增加[1]，CCB的使用率和易获得性也在增加。CCB主要通过拮抗血管平滑肌细胞、心肌细胞、传导系统中的L型电压门控钙通道来抑制钙内流，从而达到降低血压或控制心率的药理作用[6]。CCB中毒后主要表现为血压降低，持续组织灌注不足也会导致乳酸酸中毒[7]。CCB中毒会抑制心血管系统外的钙通道，对胰岛细胞钙离子通道的非选择性阻滞会减少胰岛素的释放从而导致高血糖[8]，对肠道平滑肌细胞钙通道的拮抗，可能导致肠梗阻[9]。也有研究[10]报道CCB过量可能导致急性肾损伤。虽然CCB中毒案例国内鲜有报道，但本研究显示CCB中毒患者死亡率也达28.8%，早期发现和积极干预对预后尤为重要。
对于CCB中毒的治疗，常用的治疗方案为洗胃、补充钙剂、限制性补液复苏、升压、血液净化等对症治疗[11-12]。随着血液净化技术的发展，药物中毒急诊血液净化的作用和地位也越来越突出[13]。由于CCB与蛋白的结合率高[6]，血浆置换理论上能清除CCB与蛋白结合后的大分子物质相关，补充钙剂似乎也对CCB中毒有积极作用[11]，但本研究血浆置换、补充钙剂在2组数据间无统计学差异，可能是样本量较小所致，尚需大样本数据验证血浆置换、补充钙剂是否与CCB中毒预后相关。当支持治疗和药物干预症状无改善时，可考虑体外生命支持，如体外膜肺氧合[12]。
预后因素分析结果显示，死亡组的Cr比生存组高，可能与部分患者存在慢性肾损伤潜在风险，加上CCB中毒导致低血压和急性肾灌注不足有关[10]。AST升高多提示心肌细胞受损，死亡组AST较生存组高，可能与CCB主要作用靶点在心肌细胞相关[6]。死亡组的TP、ALB较生存组低，与临床表现中心包积液、胸腔积液相关，严重的低蛋白血症会导致血浆渗透压降低，第三间隙积液增多，有效血容量减少，危重时导致顽固性低血压，从而导致不良事件的发生。REMS评分对急诊患者预后有较好的预测效果[14-15]。本研究REMS评分的AUC为0.811，灵敏度和特异度分别为80.0%和75.7%，临界值为5.5，AUC仅次于联合诊断，也提示REMS评分对CCB中毒预后诊断有重要作用。
综上所述，年龄、HR、WBC是影响CCB中毒预后的独立影响因素；年龄、HR、WBC联合诊断对CCB中毒预后有较高的敏感性，且联合诊断模型一致性较好；REMS评分对CCB中毒预后诊断有一定意义。本研究为回顾性分析，与实际临床有一定偏差，有待进一步研究论证。
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