肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一^[1-2]，准确的分期对制定治疗策略和评估预后具有重要意义。目前，随着早期筛查方法、外科手术技术不断优化，分子靶向治疗和免疫治疗等综合治疗广泛开展，肺癌患者的生存率得到明显提高^[3-7]。尽管治疗手段多样化，但是治疗的不良反应和肿瘤复发、转移不可避免，这也是许多患者可以接受外科手术而不愿意接受术后辅助治疗的重要原因之一。这部分患者的术后生存率在很大程度上反映了肺癌根治术后的自然病程。为了进一步了解这部分患者的生存情况并让更多患者理解和接受术后辅助治疗，本研究对近10年来在本溪市中心医院心胸外科接受肺癌根治术患者的临床资料进行系统回顾性分析，按照现行第8版非小细胞肺癌TNM分期重新修正分期，以拒绝接受术后辅助治疗的Ⅲa期非小细胞肺癌患者为研究对象，比较各亚组间患者的临床预后，探讨是否可以对Ⅲa期非小细胞肺癌患者像Ⅰa期一样进行亚分期，以更准确地反映Ⅲa期患者远期生存率，为今后TNM分期的修订提供一定的参考。

1 材料与方法 1.1 研究对象

选择2001年至2010年间于本溪市中心医院心胸外科接受肺癌根治性术的患者618例，其中拒绝接受术后辅助治疗的Ⅲa期患者215例，均按照现行的第8版非小细胞肺癌TNM分期重新修正分期。本组患者中，pT_2a期、pT_2b期、pT₃期和pT₄期分别为15例(6.9%)、14例(6.5%)、97例(45.1%) 和89例(41.4%)；pN₁和pN₂分别为186例(86.5%)、29例(13.5%)。纳入标准：(1) 进行标准肺癌根治性手术；(2) 所有切除标本均有病理学诊断且病理结果均由至少2名病理学专家确诊；(3) 在建议术后应进行辅助治疗的情况下仍拒绝接受术后辅助治疗；(4) 病历资料完整。

本研究方案得到本溪市中心医院伦理委员会的批准，参与本研究的患者临床资料严格保密。所有方法均按照相关指南和规定进行。

1.2 方法

收集患者的临床资料，包括年龄(< 60岁和≥60岁)、性别(男和女)、TNM分期、病理类型(鳞癌和腺癌)、组织学分化程度(低、中、高分化)、胸膜浸润和脉管浸润情况。由于2011年世界卫生组织对肺腺癌重新定义，病理学诊断无法严格按照新分类进行定义，故仍采用传统的组织分化程度进行分类，即高分化、中分化、低分化，同时将脉管浸润与胸膜浸润进行单独的统计。将第7版的分期全部用第8版重新修正。

按照第8版非小细胞肺癌TNM分期标准，Ⅲa期包括T₄N₀M₀、T₃N₁M₀、T₄N₁M₀、T₁N₂M₀和T₂N₂M₀亚组。本组患者中，缺少T₄N₀M₀和T₁N₂M₀亚组，并将T₂期细分为T_2a和T_2b期，因此将患者分为4个亚组：pT_2aN₂M₀、pT_2bN₂M₀、pT₃N₁M₀和pT₄N₁M₀。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0软件进行数据分析。采用Kaplan-Meier方法分析总生存率。采用log-rank方法分析生存差异。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 Ⅲa期患者的临床特征比较

不同年龄(< 60岁和≥60岁)、不同性别(男和女)、第7版不同N分期(N₁和N₂)、第8版不同N分期(N₁和N₂)、不同组织学类型(鳞癌和腺癌) 比较，患者比例无统计学差异(P > 0.05)。第7版不同T分期(T_2a、T_2b、T₃)、第7版不同TNM分期(Ⅱb、Ⅲa)、第8版不同T分期(T_2a、T_2b、T₃、T₄)、不同组织分化程度(低、中、高分化)、有无胸膜浸润、有无脉管浸润比较，患者比例有统计学差异(P < 0.05)。见表 1。

2.2 Ⅲa期各亚组生存分析结果

术后对患者进行至少63个月的随访，中位随访时间为37个月，无失访病例。pT_2a、pT_2b、pT₃和pT₄期患者的5年生存率分别为33.3%、28.6%、33.0%和28.1%。pN₁和pN₂期患者的5年生存率分别为30.6%和31.0%。本研究将Ⅲa期患者分为pT_2aN₂M₀、pT_2bN₂M₀、pT₃N₁M₀和pT₄N₁M₀共4个亚组，4个亚组间生存率有统计学差异(P < 0.001，图 1A)。分别对pT_2aN₂M₀与pT₃N₁M₀亚组、pT_2bN₂M₀与pT₃N₁M₀亚组、pT₃N₁M₀与pT₄N₁M₀亚组进行比较，5年生存率均有统计学差异(分别为P = 0.005，P = 0.002，P < 0.001，图 1B~1D)。

鳞状细胞癌和腺癌患者比较，5年生存率无统计学差异(P = 0.124)；中分化患者的5年生存率明显高于高分化患者(P < 0.001)；存在脉管浸润和胸膜浸润患者的5年生存率明显低于无脉管浸润和胸膜浸润的患者(P < 0.001和P = 0.004)。见图 2。

3 讨论

临床工作中接受肺癌根治术的Ⅲa期患者预后差异很大，由于Ⅲa期亚组较多，接受手术患者数量有限，这些患者的临床和病理特征分布与其他分期相比有一定差异^[8-14]。由于第8版TNM分期对Ⅰ期和Ⅱ期已经进行了非常细致的分期，推测未来第9版TNM分期很有可能会对Ⅲa期进行进一步研究。因此，本研究结合临床病例和临床经验，选择了Ⅲa期非小细胞肺癌术后患者，对Ⅲa期各亚组患者的生存预后进行比较分析，希望能够提供有帮助的数据。

本组患者中，< 60岁患者比例较大(78.6%)，男性与女性比例相近，排除了年龄与性别的影响。在组织分化方面，中、高分化患者比例较高(96.3%)，低分化患者比例仅为3.7%，但中、高分化患者比较，5年生存率有统计学差异，与之前的报道^[2-4]一致。病理类型并未对生存率造成影响，胸膜浸润与脉管浸润是影响预后的重要因素。

目前T分期将肿瘤直径分为1 cm、2 cm、3 cm、4 cm和5 cm亚组，已经非常精细，很少有改进的空间，而肿瘤大小和淋巴结转移是影响肺癌预后的重要因素^[9-12]。使用这种精细的T分期标准，可以区分不同的预后结果，T分期对肺癌的预后有显著影响。因此，在相同N分期的情况下，合并不同的T分期，患者预后可能存在差异。但如图 1A所示，pT_2aN₂M₀和pT_2bN₂M₀亚组生存曲线存在交叉重叠，说明N分期可能存在可以改进的地方。pT₄N₀M₀亚组患者相对少，而T₁患者很少合并转移淋巴结，故本组中无患者处于pT₄N₀M₀或pT₁N₂M₀亚组。数据显示，在第8版TNM分期标准中，T₃对应于第7版的T_2b，T₄对应于第7版的T₃，而第7版T_2a被划分为第8版的T_2a和T_2b^[10-11]。因此，将来自这4个不同T分期的患者合并到Ⅲa期，可能会导致生存曲线交叉。

本研究首先分析了本组所有患者的生存情况，4个亚组间患者的5年生存率有统计学差异(图 1A)，部分亚组(pT_2aN₂M₀与pT₃N₁M₀亚组、pT_2bN₂M₀与pT₃N₁M₀亚组、pT₃N₁M₀和pT₄N₁M₀亚组) 间生存曲线没有交叉重叠(图 1B、1C、1D)，但也发现个别亚组(pT_2aN₂M₀和pT_2bN₂M₀亚组) 间生存曲线存在交叉重叠。进一步比较生存曲线无交叉重叠的亚组的预后，即分别对pT_2aN₂M₀与pT₃N₁M₀亚组、pT_2bN₂M₀与pT₃N₁M₀亚组、pT₃N₁M₀和pT₄N₁M₀亚组进行比较(图 1B、1C、1D)，发现患者的5年生存率均有统计学差异(P < 0.05)。因此，推断Ⅲa期患者中仍然存在具有不同预后的亚组。

本世纪初以来，学者一直对相同N分期亚组进行探讨。不同大小的肿瘤因为具有相同的N分期而被归类为相同分期，这些患者是否有相同预后，并且接受外科手术后能否充分改善预后，需要更多临床研究。

本研究的局限性在于病例来自于单中心，病例数相对偏少，并且没有对比经过系统术后辅助治疗的Ⅲa期患者，对这些人群的生存情况加以分析可能会更有说服力。

综上所述，Ⅲa期非小细胞肺癌的亚分类在未来应该会有重要临床意义。为了更准确地预测患者的预后，需要进行进一步的随机对照临床试验来支持现有数据。