2021, Vol. 50文章信息
- 张靖悦, 张倩也, 陈信桢, 张国培, 肖明扬, 逯晓波
- ZHANG Jingyue, ZHANG Qianye, CHEN Xinzhen, ZHANG Guopei, XIAO Mingyang, LU Xiaobo
- ERCC1及其重叠基因3’端非编码区多态性与结直肠癌发病风险关联的病例对照研究
- A case control study on ERCC1 3' UTR polymorphisms, its overlapping genes, and the risk of colorectal cancer
- 中国医科大学学报, 2021, 50(4): 289-294, 301
- Journal of China Medical University, 2021, 50(4): 289-294, 301
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文章历史
- 收稿日期：2020-08-31
- 网络出版时间：2021-04-07 15:03
引用本文 |
遗传与环境因素共同作用是结直肠癌(colorectal cancer，CRC) 发生的机制[1]。环境有害因子可与DNA结合造成DNA损伤。切除修复交叉互补基因1 (excision repair cross-complementary enzyme 1，ERCC1) 的表达水平和DNA损伤的修复活性密切相关，且其单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP) 位点与CRC的易感性存在关联[2]。此外，反义切除修复交叉互补因子1 (CD3e molecule，epsilon associated protein，CD3EAP) 基因与PPP1R13L (protein phosphatase 1 regulatory subunit 13 like) 基因分别与ERCC1的3’端非编码区(3’ -untranslated region，3’ UTR) 及5’端重叠，且二者基因的多态性与CRC的易感性也密切相关[3]。因此，本研究拟通过在中国东北地区汉族人群中开展病例对照研究，探讨中国汉族人群中ERCC1 rs3212986、ERCC1 rs735482、ERCC1 rs2336219、CD3EAP rs1007616和PPP1R13L rs6966多态性位点与CRC发病风险之间的关联，为寻找CRC易感性生物标志提供理论依据和科学线索。
1 材料与方法 1.1 材料 1.1.1 试剂与仪器DNA提取试剂盒(北京天根生化技术有限公司)；SNP基因探针及引物合成(美国应用生物系统公司)；LightCycler® 480 Probes Master试剂(瑞士Roche公司)。Nanodrop核酸定量分析仪(美国ThermoFisher Scientific公司)；实时荧光定量PCR仪(瑞士Roche公司)；低温超速离心机(美国Beckman公司)；CF15D低温高速离心机(日本Hitachi公司)；立式压力蒸汽灭菌器(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)。
1.1.2 研究对象本研究采用病例对照研究，研究对象均为来自中国东北地区无血缘关系的汉族人群。选择2014年10月至2015年3月在中国医科大学附属第四医院就诊的200例原发性CRC患者作为病例组。选择于中国医科大学附属第一医院体检的200名健康志愿者作为对照组，对照组无癌症病史，并按年龄(±2岁) 及性别与病例匹配，在同一地区和同一时期招募。本研究已获得中国医科大学医学伦理委员会批准，并在实施过程中遵守《赫尔辛基宣言》，所有研究对象均签署知情同意书。通过调查问卷的形式收集研究对象的基本资料，采集外周静脉血5 mL，EDTA抗凝，置于-80 ℃冰箱冻存备用。
1.2 研究方法 1.2.1 DNA提取用DNA提取试剂盒提取2组DNA后，检测DNA质量并调整DNA浓度为200 ng/μL，取A260/A280位于1.7~1.9的样本用于后续实验，置于-20 ℃保存备用。
1.2.2 候选SNP位点的确定根据Hapman (http://www.hapmap.org)、PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)和UCSC (http://www.genome.ucsc.edu) 网站提供的中国汉族人群中ERCC1、CD3EAP及PPP1R13L的3’ UTR多态性位点信息、中国汉族北京人群的最小等位基因频率(minor allele frequency，MAF) > 0.2及样本量确定候选SNP位点为ERCC1 rs3212986、ERCC1 rs735482、ERCC1 rs2336219、CD3EAP rs1007616和PPP1R13L rs6966。具体生物学信息见表 1。
| Genes | Single nucleotide polymorphisms | Genetic variation | Minor allele frequency |
| ERCC1 | rs3212986 | G/T | 0.306 |
| ERCC1 | rs735462 | A/C | 0.422 |
| ERCC1 | rs2336219 | A/G | 0.422 |
| CD3EAP | rs1007616 | C/T | 0.272 |
| PPP1R13L | rs6966 | A/T | 0.466 |
1.2.3 基因分型检测
采用Taqman水解探针法检测候选SNP位点在2组人群中的分布频率。本研究中使用的SNP基因探针及引物由美国应用生物系统公司负责设计并合成，包括rs3212986 (ID号: C_2532948_10)、rs735482 (ID号: C_341729_10)、rs2336219 (ID号: C_16204465_10)、rs6966 (ID号: C_2615637_10)、rs1007616 (ID号: AH6RTHI)。PCR反应体系(20 μL): 2×LightCycler 480 Probes Master 10 μL，1×probe 5 μL，RNase-free water 3 μL。PCR反应条件: 95 ℃预变性10 min；95 ℃变性10 s，60 ℃退火1 min，72 ℃延伸1 s，共40个循环；40 ℃冷却30 s。
1.3 统计学分析采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。年龄呈正态分布，以(x±s) 表示，计数资料用[n (%)] 表示，2组间SNP位点连锁不平衡用Haploview 4.2软件分析。采用Welch’s t检验比较2组间年龄差异；χ2检验分析SNP位点的基因型在病例组和对照组中的分布差异。采用非条件logistic回归模型分析SNP位点不同基因型与CRC发病风险的关联，用比值比(odds ratio，OR) 及其95%可信区间(confidence interval，CI) 表示相对风险度。统计分析采用双侧检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 临床资料对比病例组男女比为113︰87，对照组男女比为111∶89，2组之间性别差异无统计学意义(χ2=0.041，P = 0.840)；纳入研究的2组研究对象均以年龄超过50岁的人群为主，约占80%，2组之间年龄差异无统计学差异(t = 0.525，P = 0.600)。见表 2。
| Item | Cases (n = 200) | Controls (n = 200) | t/χ2 | P |
| Gender [n (%)] | 0.041 | 0.840 | ||
| Male | 113(56.5) | 111(55.5) | ||
| Female | 87(43.5) | 89(44.5) | ||
| Age (x±s，year) | 62.18±12.64 | 61.59±13.14 | 0.525 | 0.600 |
| ≤30[n (%)] | 3(1.5) | 2(1.0) | ||
| > 30-40[n (%)] | 3(1.5) | 3(1.5) | ||
| > 40-50[n (%)] | 23(11.5) | 26(13.0) | ||
| > 50-60[n (%)] | 55(27.5) | 57(28.5) | ||
| > 60-70[n (%)] | 56(28.0) | 51(25.5) | ||
| > 70-80[n (%)] | 48(24.0) | 46(23.0) | ||
| > 80[n (%)] | 4(2.0) | 15(7.5) |
2.2 Hardy-Weinberg遗传平衡检验结果
本研究选取的rs3212986、rs735462、rs2336219、rs1007616及rs6966位点对照组基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡(P > 0.05)。
2.3 关联分析基因分型结果显示，ERCC1 rs3212986位点的等位基因在病例组与对照组间具有统计学差异(χ2=4.61，P = 0.032)，PPP1R13L rs6966位点基因型在2组中的频率分布具有统计学差异(χ2=6.05，P = 0.049)，其余SNP位点基因型则均无统计学差异。进一步分析发现，ERCC1 rs3212986位点的AA基因型与CRC的发生具有相关性(OR = 2.53，95%CI: 1.14~5.60)；其余SNP位点与CRC的发病风险关联性无统计学意义。见表 3。
| SNPs | Cases [n (%)] | Controls [n (%)] | χ2 | P | OR (95%CI) | P |
| ERCC1 rs3212986 | 5.61 | 0.061 | ||||
| CC | 100(50.0) | 115(57.5) | 1.00 | - | ||
| CA | 78(39.0) | 75(37.5) | 1.20(0.79-1.81) | 0.398 | ||
| AA | 22(11.0) | 10(5.0) | 2.53(1.14-5.60) | 0.022 | ||
| C | 278(69.5) | 305(76.3) | 4.61 | 0.032 | - | - |
| A | 122(30.5) | 95(23.7) | ||||
| ERCC1 rs735482 | 0.32 | 0.851 | ||||
| AA | 51(25.5) | 47(23.6) | 1.00 | - | ||
| AC | 107(53.5) | 112(56.3) | 0.88(0.55-1.42) | 0.601 | ||
| CC | 42(21.0) | 40(20.1) | 0.97(0.54-1.74) | 0.913 | ||
| A | 209(52.3) | 206(51.8) | 0.02 | 0.890 | - | - |
| C | 191(47.7) | 192(48.2) | ||||
| ERCC1 rs2336219 | 0.71 | 0.700 | ||||
| GG | 55(27.5) | 48(24.1) | 1.00 | - | ||
| GA | 104(52.0) | 111(55.8) | 0.82(0.51-1.31) | 0.402 | ||
| AA | 41(20.5) | 40(20.1) | 0.90(0.50-1.60) | 0.708 | ||
| G | 214(53.5) | 207(52.0) | 0.18 | 0.673 | - | - |
| A | 186(46.5) | 191(48.0) | ||||
| CD3EAP rs1007616 | 1.26 | 0.534 | ||||
| CC | 118(60.2) | 108(56.0) | 1.00 | - | ||
| CT | 65(33.2) | 67(34.7) | 0.89(0.58-1.36) | 0.588 | ||
| TT | 13(6.6) | 18(9.3) | 0.66(0.31-1.41) | 0.285 | ||
| C | 301(76.8) | 283(73.3) | 1.25 | 0.263 | - | - |
| T | 91(23.2) | 103(26.7) | ||||
| PPP1R13L rs6966 | 6.05 | 0.049 | ||||
| TT | 52(26.5) | 49(25.3) | 1.00 | - | ||
| AT | 105(53.6) | 86(44.3) | 1.15(0.71-1.87) | 0.570 | ||
| AA | 39(19.9) | 59(30.4) | 0.61(0.36-1.09) | 0.099 | ||
| T | 209(53.3) | 184(47.4) | 2.71 | 0.100 | - | - |
| A | 183(46.7) | 204(52.6) |
2.4 分层分析 2.4.1 性别分层
进一步按照性别分层后，男性中rs3212986位点的AA基因型患CRC的风险增高(OR = 4.04，95%CI: 1.26~12.97)；在女性中未观察到这种关联。见表 4。
| SNPs | Male | Female | |||||||
| Cases [n (%)] | Controls [n (%)] | OR (95%CI) | P | Cases [n (%)] | Controls [n (%)] | OR (95%CI) | P | ||
| ERCC1 rs3212986 | |||||||||
| CC | 58(52.3) | 67(60.4) | 1.00 | - | 42(47.2) | 48 (55.2) | 1.00 | - | |
| CA | 39(35.1) | 40(36.0) | 1.07(0.61-1.88) | 0.806 | 39(43.8) | 33(37.9) | 1.35(0.73-2.52) | 0.343 | |
| AA | 14(12.6) | 4(3.6) | 4.04(1.26-12.97) | 0.019 | 8(9.0) | 6(6.9) | 1.52(0.49-4.75) | 0.468 | |
| ERCC1 rs735482 | |||||||||
| AA | 27(24.3) | 28(24.8) | 1.00 | - | 24(27.0) | 19(22.4) | 1.00 | - | |
| AC | 59(53.2) | 62(54.9) | 0.99(0.52-1.87) | 0.968 | 48(53.9) | 49(57.6) | 0.78(0.38-1.60) | 0.490 | |
| CC | 25(22.5) | 23(20.4) | 1.13(0.52-2.45) | 0.762 | 17(19.1) | 17(20.0) | 0.79(0.32-1.95) | 0.612 | |
| ERCC1 rs2336219 | |||||||||
| GG | 31(27.9) | 28(24.8) | 1.00 | - | 24(27.0) | 20(23.3) | 1.00 | - | |
| GA | 55(49.5) | 62(54.9) | 0.80(0.43-1.50) | 0.488 | 49(55.1) | 49(57.0) | 0.83(0.41-1.70) | 0.616 | |
| AA | 25(20.4) | 23(20.4) | 0.98(0.46-2.11) | 0.962 | 16(18.0) | 17(19.8) | 0.78(0.32-1.94) | 0.599 | |
| CD3EAP rs1007616 | |||||||||
| CC | 66(60.6) | 61(56.5) | 1.00 | - | 52(59.8) | 47(55.3) | 1.00 | - | |
| CT | 36(33.0) | 39(36.1) | 0.85(0.48-1.51) | 0.586 | 29(33.3) | 28(32.9) | 0.94(0.49-1.80) | 0.843 | |
| TT | 7(6.4) | 8(7.4) | 0.81(0.28-2.36) | 0.698 | 6(6.9) | 10(11.8) | 0.54(0.18-1.61) | 0.270 | |
| PPP1R13L rs6966 | |||||||||
| TT | 32(29.4) | 29(26.6) | 1.00 | - | 20(23.0) | 20(23.5) | 1.00 | - | |
| AT | 54(49.5) | 45(41.3) | 1.09(0.57-2.06) | 0.797 | 51(58.6) | 41(48.2) | 1.24(0.50-2.62) | 0.565 | |
| AA | 23(21.1) | 35(32.1) | 0.60(0.29-1.23) | 0.163 | 16(18.4) | 24(28.2) | 0.67(0.28-1.62) | 0.370 | |
2.4.2 年龄分层
根据年龄分布的特点，病例组和对照组的平均年龄分别为62.18岁和61.59岁，因此以60岁作为分层点，将研究对象分为 < 60岁和≥60岁2层，在年龄 < 60岁人群中，相关性分析未发现SNP位点与CRC之间的关联；而在年龄≥60岁人群中，ERCC1 rs3212986位点的AA基因型患CRC的风险增高(OR = 7.48，95%CI: 1.63~34.3)，其余SNP位点未发现这种关联。见表 5。
| SNPs | < 60-year-old | ≥60-year-old | |||||||
| Cases [n (%)] | Controls [n (%)] | OR (95%CI) | P | Cases [n (%)] | Controls [n (%)] | OR (95%CI) | P | ||
| ERCC1 rs3212986 | |||||||||
| CC | 45(53.6) | 52(59.1) | 1.00 | - | 59(50.9) | 63(56.3) | 1.00 | - | |
| CA | 33(39.3) | 28(31.8) | 1.36(0.72-5.59) | 0.346 | 43(37.1) | 47(42.0) | 0.98(0.57-1.69) | 0.933 | |
| AA | 6(7.1) | 8(9.1) | 0.87(0.28-2.69) | 0.804 | 14(12.0) | 2(1.7) | 7.48(1.63-34.3) | 0.010 | |
| ERCC1 rs735482 | |||||||||
| AA | 15 (17.9) | 20(22.7) | 1.00 | - | 36(31.0) | 27(24.3) | 1.00 | - | |
| AC | 53(63.1) | 52(59.1) | 1.36(0.63-2.94) | 0.436 | 54(46.6) | 60(54.0) | 0.68(0.36-1.26) | 0.214 | |
| CC | 16(19.0) | 16(18.2) | 1.33(0.51-3.50) | 0.558 | 26(22.4) | 24(21.7) | 0.81(0.39-1.71) | 0.585 | |
| ERCC1 rs2336219 | |||||||||
| GG | 17 (20.2) | 20(22.7) | 1.00 | - | 38(32.8) | 28(25.2) | 1.00 | - | |
| GA | 52(61.9) | 52(59.1) | 1.18(0.56-2.50) | 0.672 | 52(44.8) | 59(53.2) | 1.25(0.60-2.62) | 0.550 | |
| AA | 15 (17.9) | 16(18.2) | 1.10(0.42-2.87) | 0.841 | 26(22.4) | 24(21.6) | 0.81(0.41-1.59) | 0.545 | |
| CD3EAP rs1007616 | |||||||||
| CC | 53(63.9) | 43(51.2) | 1.00 | - | 65(57.5) | 65(59.6) | 1.00 | - | |
| CT | 26(31.3) | 35(41.7) | 0.60(0.32-1.15) | 0.125 | 38(33.6) | 32(29.4) | 1.19(0.66-2.13) | 0.563 | |
| TT | 4 (4.8) | 6(7.1) | 0.54(0.14-2.04) | 0.364 | 10(8.9) | 12(11.0) | 0.83(0.34-2.06) | 0.694 | |
| PPP1R13L rs6966 | |||||||||
| TT | 22 (26.5) | 22(26.2) | 1.00 | - | 30(26.5) | 27(24.5) | 1.00 | - | |
| AT | 40(48.2) | 37(44.0) | 1.08(0.52-2.27) | 0.837 | 65(57.5) | 49(44.5) | 1.19(0.63-2.26) | 0.587 | |
| AA | 21 (25.3) | 25(29.8) | 0.84(0.37-1.92) | 0.680 | 18(16.0) | 34(31.0) | 0.48(0.22-1.03) | 0.060 | |
2.5 连锁不平衡及单倍型分析 2.5.1 ERCC1基因单体型结构分析
单体型为一条染色体区域中所有SNPs等位基因的集合。对ERCC1基因3个SNP位点进行连锁不平衡分析，结果显示，rs3212986、rs735482和rs2336219位点处于强连锁不平衡(P = 0.003)，提示AAG单体型可能与CRC患病风险增高有关(OR = 1.61，95%CI: 1.09~2.37)。此外，构建得到的其他单体型在2组间差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表 6。
| Haplotype structures | Frequency | Cases (n) | Controls (n) | OR (95%CI) | P |
| CAG | 0.250 | 88 | 112 | 1.00 | - |
| CCA | 0.470 | 184 | 192 | 1.22(0.86-1.72) | 0.259 |
| AAG | 0.268 | 120 | 95 | 1.61(1.09-2.37) | 0.016 |
| Others1) | 0.012 | 8 | 1 | 10.18(1.25-82.94) | 0.0132) |
| 1) all frequency of haplotypes < 0.01 was classified as others；2) P < 0.05 was considered statistically significant，but the others may include 5 haplotype structures，the average frequency of each type was 2.40%，and the incidence was low in the population，which was not analyzed. | |||||
2.5.2 区域性单体型分析
染色体在传递过程中同源片段发生重组，传递多代之后原有的排布已被打乱，而染色体中没有发生重组的区域被重组区域相互隔开，这些没有发生重组的区域被称为区域性单体型。由于rs3212986、rs735482、rs2336219、rs1007616和rs6966位点所在的基因相互之间有重叠，故位点间可能存在连锁不平衡，故用Haploview4.2软件进行区域性单体型分析。结果显示，rs3212986、rs735482、rs2336219和rs1007616处于连锁不平衡(rs6966与其他SNP位点呈较弱连锁不平衡，所以实际只有4个位点被纳入了单体型分析)，经统计学分析，在Haploview4.2软件构建的区域单体型中，提示CCAC (OR = 4.46，95%CI: 1.79~11.09)、AAGC (OR = 5.64，95%CI: 2.23~14.31)、CAGT (OR = 4.04，95%CI: 1.58~10.31) 可能与CRC患病风险增高有关。此外，构建得到的其他区域单体型在2组间差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表 7。
| Regional haplotype structures | Frequency | Cases (n) | Controls (n) | OR (95%CI) | P |
| CAGC | 0.040 | 6 | 26 | 1.00 | - |
| CCAC | 0.443 | 180 | 175 | 4.46(1.79-11.09) | 0.001 |
| AAGC | 0.257 | 116 | 89 | 5.64(2.23-14.31) | < 0.05 |
| CAGT | 0.212 | 82 | 88 | 4.04(1.58-10.31) | 0.002 |
| CCAT | 0.025 | 4 | 16 | 1.08(0.26-4.44) | 0.911 |
| AAGT | 0.011 | 4 | 5 | 3.47(0.71-16.94) | 0.113 |
| Others1) | 0.012 | 8 | 1 | 34.67(3.62-332.36) | < 0.052) |
| 1) all frequency of regional haplotypes < 0.01 was classified as others；2) P < 0.05 was considered statistically significant，but the others may include 10 haplotype structures，the average frequency of each type was 1.20‰，and the incidence was low in the population，which was not analyzed. | |||||
3 讨论
CRC具有高发病率、高死亡率的特点，多数病例预后不良[4]。DNA损伤是恶性肿瘤发生、发展的起始动力，DNA损伤修复基因越来越受到恶性肿瘤研究者的密切关注[5]。作为常见恶性肿瘤，CRC与DNA损伤修复基因有着密不可分的关系，其发生被认为可能是机体多个DNA损伤修复系统紊乱而产生的不良结局[6]。
研究[7]发现，DNA修复基因ERCC1的表达水平与CRC发病有明显相关性。此外，ERCC1多态性也与个体DNA修复能力、恶性肿瘤易感性及肿瘤耐药密切相关。ERCC1 rs3212986位点位于基因的3’ UTR区，本研究发现其AA基因型患CRC风险升高，提示可能是由于该基因型与较低水平的DNA修复效率和较高水平的DNA损伤有关。这与以往研究rs3212986位点基因型与某些常见癌症发生风险的关联性相符，如ZHAO等[8]发现ERCC1 rs3212986基因多态性的TT基因型携带个体与TG+GG基因型携带个体相比，胰腺癌的易感性更高，特别是在吸烟者中ERCC1 rs3212986基因多态性更有助于胰腺癌的发展；GENG等[9]也发现ERCC1 rs3212986基因多态性与神经胶质瘤发生率显著相关，AA基因型携带者发生神经胶质瘤的风险是CA+CC基因型携带者的1.26倍。因此，提示在某些常见肿瘤的筛查诊断中ERCC1 rs3212986位点可以作为有效的早期生物易感标志。
ERCC1 rs3212986位点位于ERCC1与CD3EAP的重叠区域，即同时位于ERCC1的3’ UTR和CD3EAP的编码区。因此，ERCC1 rs3212986位点的SNP既可以通过影响CD3EAP编码区的基因表达，导致CD3EAP转录翻译后生成的氨基酸不同，产生的蛋白质功能出现改变，从而影响细胞增殖，又可以影响ERCC1 mRNA的二级结构，导致其与miRNA的结合能力发生改变，影响miRNA的调控能力，最终导致机体DNA修复能力出现差异，从而影响某些疾病的发生发展。此外，本研究还发现包含该等位基因的单体型及多态性区域CRC的患病风险升高，也提示了该位点在CRC易感性中的重要性。
本研究尚有不足之处，肿瘤的发生是环境致癌物与遗传物质相互作用的结果，由于条件受限，本研究对象未能收集到吸烟、饮酒、饮食习惯、职业暴露等因素，故不能对环境与遗传因素的交互作用与CRC发病风险的关联做进一步的分析，而且受到病例样本含量的局限，本研究发现的rs3212986基因多态性与CRC易感性的关联仍需大样本人群的检验等。因此，设计更加严密的病例对照研究、扩大样本含量进行统计学分析，通过生物信息学进行SNP位点的深入功能挖掘，并与遗传毒理学实验相结合，也是未来研究的重要方向。
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