糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症之一。糖尿病肾病患者的死亡率高于糖尿病未合并肾病者，死亡原因中心血管疾病占首要地位^[1]。心脏自主神经病变是导致2型糖尿病患者，尤其是血糖控制差的长期糖尿病患者心血管事件发病和死亡的危险因素^[2]。心率变异性（heart rate variability，HRV）是评价心脏自主神经功能的指标，对心血管疾病发生和死亡有预测作用。近年来研究^[3-4]显示，糖尿病肾病的发展与心脏自主神经病变相关，但是关于糖尿病肾病患者的HRV变化及其与肾功能损伤程度的关系的研究较少。因此，本研究拟观察糖尿病肾病患者的HRV变化及其与肾功能的相关关系。

1 材料与方法 1.1 研究对象

选取2016年10月至2018年9月于中国医科大学附属盛京医院行24 h动态心电图检查的2型糖尿病住院患者142例（糖尿病组），其中，合并糖尿病肾病患者62例（糖尿病肾病组），未合并糖尿病肾病患者80例（糖尿病无肾病组）。糖尿病肾病组纳入标准为诊断为2型糖尿病并满足以下任意1条：3~6个月内复查尿蛋白3次，其中2次以上出现异常；糖尿病视网膜病变伴任意一期的慢性肾功能不全；肾脏穿刺活检符合糖尿病特征性肾脏损害的病理学依据^[5]。糖尿病无肾病组的纳入标准为诊断为2型糖尿病且估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥90 mL·min^-1·1.73 m^-2，尿微量白蛋白/肌酐 < 30 mg/g。排除标准：合并冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死、严重心律失常等心血管疾病以及糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态。选取同期于我院行健康体检者80例作为对照组。既往无糖尿病或肾脏病病史，体检空腹血糖正常。无冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死、心律失常等严重心血管疾病，既往检查血糖或肾功能无异常。

1.2 方法

1.2.1  检查HRV指标：回顾性分析所有患者的24 h动态心电图检查报告，由电脑自动分析配合有经验的医师人工校正编辑，剔除全部异位搏动，分析得到HRV时域和频域的指标。时域指标包括正常窦性RR间期总体标准差（standard deviation of the normal NN intervals，SDNN），窦性RR间期均值标准差（standard deviation of the average NN intervals，SDANN），正常连续窦性RR间期差值均方根（root mean square of successive differences，rMSSD），相邻RR间期差值> 50 ms占间期总数的百分比（percentage of adjacent NN intervals that differ from each other by more than 50 ms，PNN50%）。心率变异频率频域指标：< 0.03 Hz为超低频成分（ultra-low-frequency，ULF），0.03~ < 0.04 Hz为极低频成分（very-low-frequency，VLF），0.04~ < 0.15 Hz为低频成分（low frequency，LF），0.15~0.40 Hz为高频成分（high frequency，HF）。

1.2.2  计算eGFR：应用K/DOQI指南^[6]建议的肾脏病饮食改良（modification of diet in renal disease，MDRD）公式估算eGFR。eGFR（男性）=186×血肌酐（serum creatinine，Scr）^-1.154×年龄^-0.203，eGFR（女性）=186×Scr ^-1.154×年龄^-0.203×0.742。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料以x±s表示，2组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。2个正态分布的连续变量间的相关关系用Pearson相关性分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 各组患者一般情况比较

各组年龄、性别、体质量及合并高血压的病例数和血压值无统计学差异（P > 0.05），各组空腹血糖比较，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 1。在62例糖尿病肾病患者中，糖尿病肾病Ⅱ期5例，Ⅲ期32例，Ⅳ期19例，Ⅴ期6例。糖尿病肾病组患者eGFR为（42.3±32.6）mL·min^-1·1.73 m^-2，尿微量白蛋白/肌酐为（713.8±757.7）mg/g。

2.2 各组HRV比较

2.2.1  各组HRV时域指标比较：如表 2所示，与对照组比较，糖尿病肾病组和糖尿病无肾病组SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50%均降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。与糖尿病无肾病组相比，糖尿病肾病组SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50%均降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.2.2  各组HRV频域指标比较：如表 3所示，糖尿病肾病组和糖尿病无肾病组的ULF、VLF、LF、HF均低于对照组，差异有统计学意义（P > 0.05）。糖尿病肾病组与糖尿病无肾病组相比，VLF、LF、HF均降低，差异有统计学意义（P > 0.05）。糖尿病肾病组与糖尿病无肾病组的ULF无统计学差异（P > 0.05）。

2.3 糖尿病肾病组HRV与肾功能的相关性分析

2.3.1  HRV与eGFR的相关性分析：Pearson相关性分析结果显示，糖尿病肾病组患者eGFR与HRV时域指标中的SDNN（r = 0.235，P < 0.05）、rMSSD（r = 0.324，P < 0.05）、PNN50%（r = 0.298，P < 0.05），频域指标中的LF（r = 0.354，P < 0.05）、HF（r = 0.421，P < 0.05）呈正相关。eGFR与SDANN（r = 0.087，P > 0.05）、ULF（r = 0.025，P > 0.05）、VLF（r = 0.076，P > 0.05）无相关性。

2.3.2  HRV与尿微量白蛋白/肌酐的相关性分析：Pearson相关性分析结果显示，糖尿病肾病组患者尿微量白蛋白/肌酐与HRV时域指标中的SDNN（r = -0.254，P < 0.05）、SDANN（r = -0.318，P < 0.05）、PNN50%（r = -0.316，P < 0.05）及频域指标中的VLF（r = -0.218，P < 0.05）、LF（r = -0.421，P < 0.05）呈负相关。尿微量白蛋白/肌酐与rMSSD（r = 0.036，P > 0.05）、ULF（r = 0.012，P > 0.05）、HF（r = 0.058，P > 0.05）无明显相关性。

3 讨论

糖尿病肾病患者的死亡率与心血管疾病密切相关^[7]。心脏自主神经功能的异常加重慢性肾病患者的肾功能恶化，增加肾功能不全患者的心血管疾病死亡率^[8-9]。国外1项研究^[10]对1 117例无慢性肾脏疾病的糖尿病患者随访10年，发现糖尿病患者的肾脏疾病发生与心脏自主神经功能异常显著相关，新发糖尿病肾病的患者中有基础的心脏自主神经病变者多于未发生肾脏疾病的患者。校正年龄、性别、高血压、糖尿病病程及用药等因素后，发现糖尿病患者的自主神经病变是新发糖尿病肾病独立的预测因素。刘丽娟等^[11]通过对2型糖尿病患者行Ewing心血管反射试验评价心脏自主神经功能，结果显示，大量蛋白尿的患者心脏自主神经病变患病率明显高于正常蛋白尿的患者，证实尿蛋白排泄率与患者心脏自主神经功能相关。

HRV是指逐次心跳RR间期之间存在的微小差异，可用于评价心脏的交感神经和副交感神经的紧张性、平衡性^[12]。在HRV的时域分析中，SDNN和SDANN反映交感—副交感神经在心脏神经调节中的平衡，SDNN和SDANN值降低提示交感系统亢进；rMSSD和PNN50%是反映迷走神经张力的敏感指标。在频域分析指标中，ULF和VLF反映交感神经系统活动水平；HF反映迷走神经张力水平；LF与压力感受器反射系统的活动度有关，反映交感与副交感总体功能^[13]。本研究结果显示，糖尿病肾病患者HRV较未合并肾病的患者进一步降低，证实合并肾功能不全加重了糖尿病患者心脏自主神经功能的病变。

近年来，对糖尿病肾病患者肾小球病变推荐选用尿白蛋白的排泄情况联合eGFR进行评估^[5]。eGFR是判断慢性肾脏疾病及评估肾脏疾病严重程度的重要指标。尿微量白蛋白是糖尿病肾病患者肾功能下降的早期敏感指标^[14]。尿蛋白排泄率增高反映了肾小球基底膜增厚和裂隙加大，提示肾小球内皮功能的损伤程度。研究^[15]显示，糖尿病肾病患者尿微量白蛋白/肌酐与24 h尿蛋白定量高度相关，可更简易地评价糖尿病肾病患者的肾功能。因此，本研究选用eGFR和尿微量白蛋白/肌酐这2个指标评价患者的肾脏功能。对HRV与eGFR的相关性分析结果显示，糖尿病肾病患者的HRV降低的严重程度与患者的肾功能恶化相关，随着糖尿病患者的肾功能恶化，尿蛋白排泄增多，eGFR降低，心脏自主神经功能病变加重。但由于本研究属于横断面研究，缺乏长期随访，因此有一定的局限性。

综上所述，糖尿病肾病患者HRV降低，且降低程度与肾功能水平相关。HRV可用于监测糖尿病患者的心脏自主神经功能，有利于早期诊断和干预糖尿病肾病患者心脏自主神经功能的异常，以减少糖尿病肾病患者的心脏并发症及心血管不良事件的发生。