急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的主要特征是髓系原始细胞增殖、异质性较高，根据细胞基因遗传学和基因突变的情况分为高危、中危、低危3个危险分级。AML是老年人中常见的恶性肿瘤，治疗效果差，对化疗药物耐药性强，并且对全身脏器损伤大，因此患者预后较差^[1]。地西他滨是近年出现的治疗AML的常用药物，作为一种去甲基药物（通过使DNA甲基化从而使其表达降低来发挥作用）在骨髓异常增生疾病中应用较广，为血液系统疾病的治疗提供了新的方案^[2]。但是地西他滨单药治疗AML的效果欠佳，有效率仅为30%，因此常将地西他滨与其他化疗药物联合应用^[3]，其中DAG、CAG、3+7是3种最常用的联合治疗方案^[4]。本研究在传统的地西他滨+DAG方案（即柔红霉素+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）的基础上联合我国传统医学的扶正解毒化瘀法^[2]治疗老年AML患者，评估该治疗方案的安全性和有效性，进而分析其作用机制。

1 材料与方法 1.1 研究对象

选择2012年5月至2017年9月我院血液科收治的80例老年AML患者，按照随机数字表，采用完全随机设计方法将研究对象分为对照组和观察组，每组40例。所有患者均行骨髓穿刺，在专业的临床医师评定（形态学与免疫学）后进行分型确诊^[5]。

纳入标准：（1）符合老年AML诊断标准；（2）预计生存期 > 6个月；（3）Karnofsky功能状态评分（Karnofsky performance score，KPS） > 80分；（4）年龄60~80岁。排除标准：（1）对化疗药物存在过敏反应；（2）心、肺、肾、肝等重要器官功能障碍；（3）依从性较差；（4）不符合AML诊断标准。

1.2 药品和仪器

地西他滨注射液，购自西安杨森制药有限公司，50 mg/支；注射用盐酸柔红霉素，购自山东新时代药业有限公司，批号H20083726，20 mg/支；注射用阿糖胞苷（商品名赛德萨），购自阿特维斯（佛山）制药有限公司，批号JX20040073，0.1 g/支；粒细胞集落刺激因子（商品名瑞白），购自山东齐鲁制药（海南）有限公司，150 μg/支（0.6 mL/支）。中药购自江阴天江药业有限公司。

1.3 治疗方案

对照组患者给予地西他滨+DAG方案（即柔红霉素+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子）治疗：地西他滨25 mg/（m²·d），连续给药5 d，第3天开始行DAG方案。DAG方案：柔红霉素40 mg/（m²·d），连续给药3 d；阿糖胞苷15 mg/m²，每日2次，连续应用7~10 d；粒细胞集落刺激因子300 μg/d，连续应用7~10 d。

观察组患者在对照组地西他滨+DAG方案治疗基础上给予扶正解毒祛瘀汤：半夏10 g、姜黄10 g、茱萸3 g、石斛10 g、夏枯草10 g、陈皮10 g、藤梨根10 g、垂盆草30 g、忍冬藤30 g、炙甘草10 g、猫爪草15 g、莪术10 g、白花蛇舌草15 g、冬凌草30 g、白术15 g、茯苓15 g、太子参15 g、浙贝母15 g、黄芪15 g，每日1剂（400 mL），分2次口服（早晚各1次），14 d为1个疗程^[2]。

2组患者均连续治疗14 d，记录治疗过程中的不良反应并给予相应的处理，治疗期间每周行肝功能检查1次。2组患者在化疗过程中均接受积极的对症治疗（输血、保肝、抗感染等）：输血指征为血红蛋白 < 60g/L，给予浓缩红细胞、抗凝药物预防出血，必要时输注血小板和加用止血药物；如果出现感染，给予一定的抗生素治疗；必要时给予止吐、保肝药物对症治疗。

本研究经我院医学伦理委员批准后进行。告知患者本人及其家属本次临床研究的全部目的、意义和存在的风险，患者及其家属知情同意并签署知情同意书。

1.4 观察指标与检测方法

1.4.1 临床疗效评价^[6]

化疗结束血液分析提示结果有所改善后进行骨髓穿刺检查，以评估近期临床疗效，包括完全缓解（complete remission，CR）和部分缓解（part remission，PR）。CR即白血病症状消失，体格检查显示相关体征消失，血常规检查提示外周血中性粒细胞≥1.5×10⁹/L、血小板≥100×10⁹/L，骨髓穿刺结果显示无白血病细胞、骨髓原粒细胞（原单核细胞+幼单核细胞）≤5%、红细胞与巨细胞显示正常、无髓外白血病。PR即骨髓原始细胞（原单核细胞+幼单核细胞）5%~20%，临床症状与血常规结果检查中有2项或2项以上未达到CR标准。计算客观有效率（objective response rate，ORR），ORR为CR+PR。采用总生存时间（overall survival，OS）和1年生存率评估远期临床疗效。OS为确诊为AML至患者死亡的时间。

1.4.2 不良反应

不良反应以骨髓抑制导致的感染和出血为主，此外包括化疗药物造成的恶心、呕吐等胃肠道反应，以及肝功能损伤。按照国际通用的3.0版标准对不良反应进行分级^[7]。

1.4.3 外周血p53蛋白浓度的测定

抽取静脉血3 mL，室温下静置30 min，3 000 r/min离心10 min后取上清液，采用酶联免疫法吸附法检测p53蛋白（试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司），具体操作按照试剂盒说明进行。

1.5 统计学分析

在Excel表格中输入原始试验数据并保存，采用SPSS 17.0统计软件进行分析。计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 2组患者完成临床研究情况

80例患者中，最终完成临床研究且临床数据可靠的患者66例，其中对照组32例，观察组34例。比较2组患者的基线资料，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

2.2 2组患者临床疗效的比较

治疗后，观察组的CR、PR和ORR均高于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。观察组的OS优于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。对照组和观察组的1年生存率分别37.50%和52.94%，观察组高于对照组，差异有统计学意义（χ²=7.218，P < 0.001）。见表 2。

2.3 2组患者不良反应发生率的比较

2组患者比较，不良反应（胃肠道反应、出血、肝功能损伤、肺部感染、骨髓抑制）发生率的差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 3。

2.4 外周血p53蛋白浓度的比较

治疗前，对照组和观察组外周血p53蛋白浓度分别为（224.44±21.54）ng/L和（228.79±19.59）ng/L，2组比较差异无统计学意义（P = 0.393）。治疗后，对照组和观察组外周血p53蛋白浓度分别为（178.47±29.36）ng/L和（143.56±13.23）ng/L。治疗后，2组患者外周血p53蛋白浓度均较治疗前降低，且观察组外周血清p53蛋白浓度低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.001）。

3 讨论

目前对AML的发病机制存在很大争议，普遍认为其与遗传和环境污染密切相关，由于环境污染日益严重，AML的发病率逐年升高。随着造血干细胞移植技术与化疗药物的不断发展，AML的预后明显改善，但老年AML的治疗仍存在复发率高的问题，且治疗效果差，死亡率高^[8]。老年白血病患者有其自身特点，如起源于更早期的造血祖细胞，也可能累及多个细胞系，易出现不良细胞核形，三系发育异常概率高，白血病细胞不良表型表达率高^[9]。由于老年患者常合并其他基础疾病，对化疗药物的肝肾毒性耐受力较差，易发生感染，因此老年患者治疗后缓解率较低、缓解后维持时间较短。所以，积极寻求安全有效的治疗手段是目前临床工作者的研究重点。

既往研究^[10]证实，地西他滨+DAG方案治疗老年AML安全有效，且复发率较低。地西他滨能增强肿瘤细胞对其他化疗药物的敏感性。在我国，地西他滨是复发前应用最多的化疗药物^[4]。因此，本研究将地西他滨+DAG方案与扶正解毒化瘀法联合应用。根据中医治疗进展，治疗过程中加入扶正解毒祛瘀法，具有一定的改善机体免疫功能、稳定细胞膜、清除自由基的功效，能够减少不良反应，更好的提高临床疗效^[11]。本研究结果显示，治疗后观察组近期临床疗效虽未优于对照组，但远期临床疗效优于对照组，观察组1年生存率高于对照组。本研究结果表明，使用扶正解毒化瘀汤能够改善远期临床疗效，近期临床疗效无统计学差异可能是样本量较小的原因。本研究结果与KHAN等^[6]的研究结果相同。此外，2组患者不良反应（胃肠道反应、出血、肝功能损伤、肺部感染、骨髓抑制）发生率的差异无统计学意义。

中医将AML归于“急劳”、“温病”范畴内，主要病机为正气不足、热毒淤积为表现，因此治疗上应该采取扶正解毒化瘀法。本研究采用的组方中，白术、太子参、茯苓、黄芪是经典的补气组合，具有很好的扶正功效。现代药理研究结果显示，白术、太子参、茯苓、黄芪均有提高免疫的作用。白术能够调节细胞免疫，增加血清中IgG的含量，在白细胞减少时还有升白细胞作用；黄芪中的黄芪多糖可以清除体内炎性细胞因子^[12]。半夏具有化痰降逆作用，夏枯草具有散淤结、清肝火作用，而陈皮具有理气健脾之功效，以上3种药物联合使用具有较好的理气化瘀作用。且现代药理研究表明，半夏、夏枯草、陈皮均有抗肿瘤作用：半夏可促进骨髓中性粒细胞成熟，可用于白细胞减少的患者；夏枯草中的多糖可以促进淋巴细胞转化、增殖和诱生干扰素；陈皮中的柠檬苦素可以抗癌^[13]。姜黄、莪术有消积止痛、破血行气的作用，姜黄中的姜黄素和姜黄醇可以抑制肿瘤细胞的生长，莪术对多种肿瘤有抑制作用。白花蛇舌草、猫爪草、冬凌草、藤梨根、垂盆草具有清热解毒功效：白花蛇舌草可以增强对肿瘤细胞的杀伤力，提高细胞毒性T淋巴细胞的杀伤能力；猫抓草中的β-谷甾醇具有抗癌作用；冬凌草中的冬凌草甲素、冬凌草乙素可以抗肿瘤；藤梨根可以增强细胞免疫和抑制体液免疫，促进淋巴细胞转化和增强自然杀伤细胞活性^[14]。吴茱萸可以缓解胃肠道反应（恶心、呕吐等），而石斛具有滋阴清热、益胃生津作用，可以对抗化疗引起的不适，炙甘草可以很好地调和诸药^[2]。研究^[2]显示，联合应用扶正解毒化瘀法与地西他滨+DAG方案治疗老年AMI患者，能很好地改善血常规各项指标，提高临床有效率，减少不良反应的发生。

p53可以被看作是分子警察，能够很好地调节细胞周期，维持基因的稳定性，AMI患者体内大量蓄积p53^[15]。本研究结果显示，治疗后2组患者的外周血p53蛋白浓度均较治疗前降低，且观察组低于对照组，与LI等^[15]的研究结果相同。本研究结果提示，地西他滨+DAG方案联合扶正解毒化瘀法的机制可能是通过减少外周血p53蛋白。

综上所述，在地西他滨+DAG方案的基础上给予扶正解毒化瘀法，能很好地提高老年AML患者的临床疗效，且安全性高，为今后临床应用提供了一定的指导。