肝硬化可以由不同病因引起，是以肝组织弥漫性纤维化、再生结节和假小叶形成为特征的慢性肝病。在我国，乙型肝炎病毒感染是引起肝硬化的主要病因之一，是肝硬化甚至肝癌发生的独立危险因素，可对人们的生命、健康造成严重的影响。目前，乙型肝炎肝硬化的主要治疗策略是抗病毒联合保肝及对症治疗。恩替卡韦作为核苷类似物，是《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）推荐的乙型肝炎抗病毒首选药物之一^[1]，可有效抑制乙型肝炎病毒复制，延缓乙型肝炎病情恶化。微生态制剂为近年来在乙型肝炎肝硬化患者治疗过程中应用的辅助用药，可改善肠道菌群环境，减轻炎症反应，减少内毒素合成，有利于肝硬化患者病情恢复。有研究^[2]表明，乙型肝炎肝硬化患者在抗病毒、对症治疗的同时联合应用微生态制剂，可进一步改善患者肝功能和肝纤维化情况，提高治疗有效率。本研究采用双歧杆菌四联活菌片联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化，探究联合治疗的临床疗效。

1 材料与方法 1.1 研究对象

选取2017年1月至2018年12月我科门诊收治的80例乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象，均为初次治疗患者，年龄25~60岁，所有患者均签署知情同意书。将患者随机分为实验组和对照组，每组40例。实验组中男性23例，女性17例，平均年龄（47.59±5.24）岁；对照组中男性25例，女性15例，平均年龄（48.16± 6.21）岁。2组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）根据患者病史、体征、腹部彩超、肝功能等资料，符合乙型肝炎肝硬化的诊断标准；（2）乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA） > 10⁴ copies/mL；（4）谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT） > 70 U/L；（4）总胆红素（total bilirubin，TBIL） > 34.2 μmol/L。

排除标准：（1）非乙型肝炎病毒引发的肝硬化患者；（2）2周内使用过抗病毒药物、抗生素或免疫调节剂的患者；（3）孕期及哺乳期妇女；（4）合并肝性脑病Ⅱ度以上、肝肾综合征、消化道出血患者。

1.3 治疗方法

对照组患者服用恩替卡韦分散片（江苏正大天晴股份有限公司，国药准字H20100019），1次/d，0.5 mg/次，睡前口服。实验组患者在服用恩替卡韦分散片（同对照组）基础上服用微生态制剂，微生态制剂药物为双歧杆菌四联活菌片（杭州远大生物制药有限公司，国药准字S20060010），3次/d，3片/次，口服。实验组和对照组患者均在连续治疗6个月后评定疗效。

1.4 监测指标

（1）治疗后厌食、腹胀、乏力等临床症状改善情况；（2）治疗前后HBV-DNA水平，采用定量PCR方法检测；（3）治疗前后肝功能指标ALT、谷草转氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、TBIL水平，采用全自动生化检测仪检测；（4）治疗前后肝纤维化指标透明质酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前胶原（procollagen Ⅲ，PCⅢ）、层黏蛋白（laminin，LN）水平，采用化学发光法检测。

1.5 统计学分析

应用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析。计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 治疗前后2组患者临床症状的比较

治疗前，2组患者腹胀、厌食、乏力等主要临床症状发生率相似，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，2组患者腹胀、厌食、乏力症状的发生率均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后，实验组临床症状的发生率比对照组降低更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。

2.2 治疗后2组患者HBV-DNA转阴率比较

治疗后，实验组患者HBV-DNA转阴30例，转阴率为75.0%；对照组患者转阴27例，转阴率为67.5%。治疗后2组比较，转阴率的差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.3 治疗前后2组患者肝功能的比较

治疗前，2组患者AST、ALT、TBIL水平的差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，2组患者的AST、ALT、TBIL水平均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P < 0.05），且实验组患者AST、ALT、TBIL水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05），见表 2。

2.4 治疗前后2组患者肝纤维化指标的比较

治疗前，2组患者LN、PCⅢ、HA水平的差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，2组患者LN、PCⅢ、HA水平均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P < 0.05），且实验组患者LN、PCⅢ、HA水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05），见表 3。

3 讨论

乙型肝炎病毒引发机体肝细胞损伤是导致肝硬化、肝癌发生的主要病因^[3]，乙型肝炎病毒的持续复制影响机体的免疫功能，在淋巴细胞清除乙型肝炎病毒的过程中，病毒亦不断损害肝细胞，引起肝脏慢性炎症，进而导致患者最终发展为肝硬化及肝癌^[4-5]。恩替卡韦作为核苷类抗病毒药物，可使HBV-DNA复制得到有效抑制，对肝细胞起到保护作用^[6-7]，具有较低的变异率、耐药率及不良反应发生率，且具有较高的安全性^[8]，是目前乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的主要手段之一。

同时，乙型肝炎肝硬化患者由于肠道清除能力下降、肠蠕动减慢，导致内毒素水平增加、肠黏膜通透性增加，使肠道成为潜在致病菌的有利栖息地；由于溶菌酶、补体分泌减少，导致肠黏膜变薄、瘀血水肿，局部抵抗力下降，使肠道微生态环境改变，条件致病菌加速生长；由于长期营养不良和抗生素的应用，使肠道菌群改变^[9]。双歧杆菌四联活菌片含有双歧杆菌、乳杆菌等生理性细菌，以上成分可以形成天然的肠道生物屏障，修复受损的物理屏障，降低肠黏膜通透性，抑制炎症反应，阻止细菌移位，恢复宿主肠道的健康平衡状态^[10]，对改善肝硬化患者预后具有重大意义。

本研究结果显示，微生态制剂双歧杆菌四联活菌片与恩替卡韦联合治疗以及恩替卡韦单药治疗均能使HBV-DNA转阴率及肝功能改善，但2种治疗方法的HBV-DNA转阴率无统计学差异，表明这2种治疗方法对乙型肝炎肝硬化患者的治疗均有效。

同时本研究发现，实验组乏力、厌食、腹胀改善情况优于对照组（P < 0.05），实验组AST、ALT、TBIL水平低于对照组（P < 0.05），提示恩替卡韦联合微生态制剂可以进一步营养肝脏，促进肝功能恢复。考虑其原因为双歧杆菌四联活菌片可直接补充人体肠道所需正常菌群，抑制肠道致病菌过度繁殖，降低肠源性内毒素水平，重新建立肠道的微生态平衡，促进机体营养吸收，帮助合成机体所需维生素，进而对激发人体免疫力具有良好的功效。

此外本研究发现，实验组HA、LN、PC-Ⅲ水平均低于对照组（P < 0.05），与赵云等^[2]的研究结果一致。有研究^[11]表明，LN、HA、PCⅢ值的变化与肝纤维化程度紧密相关。HA是细胞外基质的一种高分子多糖，由间质细胞合成，在肝脏内皮细胞摄取、降解，肝脏受损后会导致HA合成增加、降解减少，血中HA水平升高，故HA是反映肝纤维化程度的重要指标^[12-13]。LN由内皮细胞合成，在细胞间黏连中起作用，正常体内LN水平较低，当发生肝纤维化时，肝窦内的LN明显沉积，血中LN水平亦升高^[14]。胶原蛋白在肝硬化时含量由正常的10%升至50%，且肝硬化早期以Ⅲ型升高为主，故PCⅢ被认为是监测肝硬化的血清学指标之一^[15]。本研究结果提示，恩替卡韦联合微生态制剂治疗对延缓肝纤维化病程具有一定的临床意义。

综上所述，恩替卡韦联合微生态制剂治疗乙型肝炎肝硬化患者具有显著临床疗效，可进一步改善肝功能及延缓肝纤维化进展，相较于恩替卡韦单药治疗，效果更加显著。