文章信息
- 陈看, 赖亚新
- CHEN Kan, LAI Yaxin
- 甲状腺功能减退患者血清apelin表达水平的变化
- Changes in serum apelin levels in patients with hypothyroidism
- 中国医科大学学报, 2020, 49(2): 107-111
- Journal of China Medical University, 2020, 49(2): 107-111
-
文章历史
- 收稿日期:2019-11-12
- 网络出版时间:2019-12-23 14:26
代谢综合征是多种代谢成分异常聚集的病理状态,是一组可以增加糖尿病及心血管疾病风险的复杂代谢紊乱症候群。近年来许多研究表明,甲状腺功能异常与代谢综合征的发生发展有密切联系,异常升高的促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)可通过与其在脂肪细胞及前脂肪细胞表面的TSH受体(thyroid-stimulating hormone receptor,TSHR)结合,改变多种脂肪因子的表达水平,从而影响葡萄糖代谢并产生胰岛素抵抗,最终参与机体高血糖、血脂异常、高血压、高尿酸血症和肥胖等一系列代谢性疾病的发生发展。
血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白(angiotensin Ⅱ type 1 receptor related protein,APJ)是含有7个跨膜螺旋结构的G蛋白偶联受体,apelin为其内源性受体,主要表达于脂肪细胞、心脏细胞和血管间质细胞。APJ在周围组织和中枢神经系统中广泛表达,因此apelin/APJ系统可以参与多种机体生理功能的调节。ZAKI等[1]的一项病例对照研究表明,肥胖妇女的血清apelin水平明显高于正常人群,血清apelin水平与体质量指数(body mass index,BMI)呈显著正相关,表明apelin可能在胰岛素抵抗等与肥胖有关的发病机制中起关键作用,进而导致代谢综合征的发生风险明显升高。目前关于TSH对apelin表达水平影响的研究少之又少,仅有的一项纳入160人的横断面研究发现,甲状腺功能减退患者的apelin水平高于正常人群,但差异无统计学意义,且该研究未进行线性回归分析[2]。本研究旨在通过病例对照研究明确甲状腺功能减退患者的血清apelin水平,探讨apelin是否参与了TSH介导的代谢性疾病的发生发展。
1 材料与方法 1.1 研究对象按照年龄、性别匹配原则收集2018年6月至2019年9月于中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科确诊的临床甲状腺功能减退患者、亚临床甲状腺功能减退者、单纯甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)阳性者各36例,同时选取甲状腺功能正常者36例作为正常对照组。
各组定义如下:(1)临床甲状腺功能减退组(OH组),血清TSH > 4.94 mIU/L(正常值参考范围0.35~4.94 mIU/L),伴游离四碘甲状腺原氨酸(free thyroxine,FT4) < 9.01 pmol/L(正常值参考范围9.01~19.05 pmol/L);(2)亚临床甲状腺功能减退组(SCH组),血清TSH > 4.94 mIU/L,但FT4在正常值参考范围内;(3)单纯TPOAb阳性组(isolated TPOAb组),TPOAb≥50 IU/mL(根据本课题组前期研究[3],正常值参考范围 < 50 IU/mL),而TSH、FT4均在正常值参考范围内;(4)正常对照组(HC组),TSH、FT4和TPOAb均在正常值参考范围内。
研究对象排除标准:(1)已知接受过可能影响甲状腺功能的药物、手术或放射性治疗;(2)已知糖尿病和/或血脂异常既往史;(3)已知其他严重疾病,如肝肾功能不全、肿瘤、酮症酸中毒等。
1.2 检测指标所有研究对象均接受全面的体格测量,记录身高、体质量,计算BMI。按标准方法测量血压。采集空腹静脉血,检测空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。对全部研究对象进行甲状腺功能评估,采用罗氏E601全自动电化学发光免疫分析仪测定血清TSH、FT4、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、TPOAb、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TgAb)。采用ELISA试剂盒(武汉云克隆生物科技有限公司)测定血清apelin水平,严格按照试剂盒说明书进行。
1.3 统计学分析采用SPSS 23.0软件进行数据处理,计量资料为正态分布的变量,用x±s表示,非正态分布的变量用M(P25~P75)表示,采用t检验或方差分析进行比较。相关性分析中,符合双变量正态分布的数据采用Pearson相关分析,否则采用Spearman相关分析;通过线性回归校正多个因素后,检验apelin与甲状腺功能和糖脂代谢指标的相关性。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 研究对象的一般情况组间比较,性别构成、年龄、BMI、收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、HDL-C、LDL-C和尿酸(uric acid,UA)等均无统计学差异。与HC组相比,OH组FPG、TG、TC、TgAb显著升高(P < 0.01),单纯TPOAb组代谢指标均无显著变化。见表 1。
Item | OH group(n = 36) | SCH group(n = 36) | Isolated TPOAb group(n = 36) | HC group(n = 36) |
Male/female | 12/24 | 12/24 | 12/24 | 12/24 |
Age(year) | 43.1±10.7 | 44.3±11.7 | 44.2±9.77 | 42.3±11.1 |
BMI(kg/m2) | 22.27±2.36 | 23.47±2.27 | 23.37±1.75 | 22.4±1.83 |
SBP(mmHg) | 120.91±11.28 | 121.35±13.64 | 118.71±12.42 | 117.95±9.37 |
DBP(mmHg) | 80.33±9.64 | 78.17±10.26 | 75.95±8.34 | 77.434±6.61 |
FT4(pmol/L) | 5.68(5.15-6.97)1),2),3) | 11.37(10.58-12.24) | 12.56(11.48-13.93) | 13.04(12.12-14.11) |
FT3(pmol/L) | 2.20(1.81-2.97)1),2),3) | 3.91(3.47-4.34) | 4.09(3.81-4.65) | 3.94(3.47-4.19) |
TSH(mIU/L) | 60.83(32.10-98.03)1),2),3) | 5.92(5.31-7.88)1),2) | 1.74(1.01-2.93) | 1.31(0.97-1.89) |
TPOAb(IU/mL) | 48.39(2.62-949.75)1),2),3) | 1.82(0.49-312.92)2) | 195.90(87.65-620.22)1) | 0.33(0.20-0.50) |
TgAb(IU/mL) | 22.89(2.46-154.83)1),3) | 5.89(1.32-108.94)2) | 27.57(6.47-27.57)1) | 2.38(1.61-4.57) |
TG(mmol/L) | 2.6(1.7-7.8)1),2) | 2.4(1.4-3.1)1),2) | 0.95(0.8-1.7) | 1.3(0.8-2.1) |
TC(mmol/L) | 6.9(5.0-7.8)1),2) | 5.2(4.3-6.9)1),2) | 4.4(3.7-5.1) | 4.3(3.6-4.8) |
HDL-C(mmol/L) | 1.1(0.9-1.3) | 1.0(0.8-1.1) | 1.4(1.1-1.7) | 1.0(0.9-1.4) |
LDL-C(mmol/L) | 2.5(2.1-3.0) | 3.1(2.4-4.0) | 2.6(2.2-3.2) | 2.6(2.1-3.1) |
FPG(mmol/L) | 6.93±2.161),2) | 6.07±1.58 | 5.42±1.62 | 5.25±1.36 |
UA(μmol/L) | 299.61±63.77 | 296.72±107.93 | 275.53±59.03 | 302.31±86.35 |
OH,overt hypothyroidism;SCH,subclinical hypothyroidism;HC,healthy control. 1)P < 0.01 vs HC group;2)P < 0.01 vs isolated TPOAb group;3)P < 0.01 vs SCH group. |
2.2 甲状腺功能减退患者血清apelin水平显著升高
OH组、SCH组、单纯TPOAb组以及HC组中血清apelin水平分别为(114.96±10.57)、(101.44±10.03)、(84.53±11.18)以及(79.11±11.67)pg/L。与HC组相比,OH组和SCH组的血清apelin水平显著升高(P < 0.01),且OH组高于SCH组(P < 0.01),而单纯TPOAb组血清apelin水平无显著改变(P = 0.202)。见图 1。
2.3 apelin与甲状腺功能、糖脂代谢指标的相关性
相关性分析显示,全部研究对象的血清apelin水平与TSH(r = 0.740,P < 0.01)、TG(r = 0.476,P < 0.01)、TC(r = 0.533,P < 0.01)、FPG(r = 0.395,P < 0.01)呈正相关,与FT4(r = -0.580,P < 0.01)、FT3(r = -0.405,P < 0.01)呈负相关。
2.4 apelin与甲状腺功能、糖脂代谢指标的线性回归分析校正TPOAb、TgAb、HDL-C等因素后,全部研究对象的血清apelin水平仍与TSH、TC呈正相关(P < 0.01),与FT4呈负相关(P < 0.01)。见表 2。
Item | B | SE | β | P |
FT4 | -3.707 | 0.512 | -0.464 | < 0.01 |
FT3 | -0.340 | 1.695 | -0.012 | 0.841 |
TSH | 0.084 | 0.016 | 0.405 | < 0.01 |
TG | 0.247 | 1.053 | 0.019 | 0.815 |
TC | 4.794 | 0.825 | 0.438 | < 0.01 |
FPG | 0.775 | 0.609 | 0.076 | 0.205 |
3 讨论
本研究显示,与甲状腺功能正常者相比,甲状腺功能减退患者的血清apelin水平显著升高。校正多个因素后,apelin仍与血清TSH水平呈正相关,提示apelin可能参与了由高TSH水平介导的糖脂代谢紊乱。
目前,甲状腺功能减退症是十分常见的内分泌疾病。TSH是人体重要激素之一,除调节甲状腺功能外,还影响多种代谢指标的变化。临床研究证实,TSH水平升高可以增加多种代谢性疾病的发病风险。本研究显示,OH组TC水平显著升高,与FAZAELI等[4]的研究结果一致,提示甲状腺功能减退患者已经发生了血脂异常。本研究显示,血清apelin水平与TC呈正相关,可能与升高的血脂在血管壁产生脂质沉积,导致血管内皮损伤并氧化,受损的血管内皮释放的apelin增多相关。与本研究结果不同的是,相关研究[5]显示,血清apelin水平还与TG、LDL-C呈正相关。此外,ELGAZAR等[6]的一项横断面研究显示,甲状腺功能减退症患病风险随糖化血红蛋白的升高而增加,这表明TSH异常升高可能与血糖控制不佳有关。PIANTANIDA等[7]的一项初步研究发现,甲状腺功能减退患者高血压发病风险显著增加。本研究未能观察到OH组的TG、LDL-C、FPG、UA、BMI、血压等代谢指标与单纯TPOAb组和HC组存在显著差异。这可能是因为本研究为避免代谢异常对血清apelin水平的影响,未纳入糖尿病和/或血脂异常既往史人群。
过去的20年里,人们对脂肪组织功能的认识发生了革命性变化。除储存和释放脂类外,脂肪组织还具有复杂的内分泌功能。脂肪组织可分泌多种脂肪因子,并通过旁分泌、自分泌、内分泌等方式介导机体各个系统之间的代谢平衡网络,与代谢性疾病密切相关。如瘦素作为重要的脂肪因子,可以通过中枢途径发出信号,减少食物摄入量,增加能量消耗。既往研究[8]也证实,肥胖人群的血清瘦素水平显著高于体型较瘦人群。脂联素对糖脂代谢的作用则与瘦素相反,肥胖人群的血清脂联素水平较低,LINDBERG等[9]的一项前瞻性研究发现,血清脂联素水平下降可以增加代谢综合征的患病风险。apelin作为新近发现的脂肪因子,也被证实与多种代谢性疾病存在相关性。研究[10]发现,肥胖人群的血清apelin水平显著高于体型较瘦人群,血清apelin水平与BMI呈正相关。GEURTS等[11]也发现,肥胖人群脂肪组织中apelin mRNA水平升高,且与肿瘤坏死因子-α相关。此外,在棕色脂肪组织中,apelin能够通过产生解偶联蛋白及刺激脂联素分泌的方式增强靶细胞对胰岛素的敏感性,从而改善胰岛素抵抗。总之,由脂肪组织分泌的apelin可能参与了机体多种代谢性疾病的发生发展,因此对其功能和机制进行研究,可以帮助人们更好利用脂肪因子防控和治疗代谢性疾病。
目前,甲状腺功能减退患者血清apelin水平上调的分子机制尚未见报道。TSH由腺垂体分泌,通过与TSHR结合激活环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP),进而激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA),具有促进甲状腺滤泡上皮细胞增生、甲状腺激素合成和释放等作用。TSH除作用于甲状腺外,也作用于其他组织,尤其是脂肪组织。近年来许多研究表明,在成脂期,脂肪细胞内TSHR增加并表达增强。TSH/TSHR信号轴可以影响脂肪代谢,TSH能促进前脂肪细胞分化为脂肪细胞并改变多种脂肪因子的表达水平,脂肪因子表达水平的失衡进而导致机体对胰岛素敏感性改变等一系列生化反应,从而导致多种代谢指标异常。许多研究证实,PKA通路参与多种脂肪因子的代谢调控功能,如抵抗素、瘦素等。有研究[12]发现,apelin类似物通过激活细胞表面的APJ受体增加了细胞内Ca2+和cAMP的产生,进而抑制胰岛素分泌,抑制胰岛β细胞转导并刺激小鼠摄取食物。GUO等[13]研究发现,apelin可以通过cAMP-PKA通路增加足细胞通透性并降低足突蛋白水平,进而促进糖尿病肾病的发生发展。此外,还有研究[14]发现,apelin/APJ系统可能通过PI3K/Akt和ERK1/2信号转导通路发挥有效的降压作用。LÓPEZ-YOLDI等[15]的研究证实,用PI3K抑制剂LY294002处理后,逆转了心肌营养素-1对apelin表达的刺激作用,表明该途径可能介导了心肌营养素-1对apelin表达水平的影响。所以,临床和(或)亚临床甲状腺功能减退患者血清TSH水平升高,是否通过PKA和/或PI3K等途径参与对血清apelin水平的调节,需要进一步的研究与探讨。
综上所述,本研究结果提示,血清apelin与TSH水平呈正相关,并可能参与了由高TSH水平介导的糖脂代谢紊乱。充分探究异常升高的TSH对血清apelin水平的影响以及apelin与糖脂代谢指标之间的关系,可以为代谢性疾病的防控与治疗提供更广阔的思路与前景。
本研究还存在一些局限性。首先,本研究调查了横断面上甲状腺功能与apelin的相关性,尚无法证实TSH与apelin之间存在因果联系。其次,本研究开展过程中未招募到足够的受试者,以明确甲状腺功能亢进患者的血清apelin水平。第三,本研究样本量较小,可能会影响结论的稳定性。因此,有必要在进一步的研究中进行更大规模的流行病学调查。
[1] |
ZAKI M, KAMAL S, EZZAT W, et al. Serum apelin levels and metabolic risk markers in obese women[J]. J Genet Eng Biotechnol, 2017, 15(2): 423-429. DOI:10.1016/j.jgeb.2017.05.002 |
[2] |
GÜREL A, DOĞANTEKIN A, ÖZKAN Y, et al. Serum apelin levels in patients with thyroid dysfunction[J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(9): 16394-16398. |
[3] |
李玉姝, 单忠艳, 关海霞, 等. 甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体阳性临界值的确定及其临床意义[J]. 中华检验医学杂志, 2006, 29(9): 780-783. DOI:10.3760/j:issn:1009-9158.2006.09.004 |
[4] |
FAZAELI M, KHOSHDEL A, SHAFIEPOUR M, et al. The influence of subclinical hypothyroidism on serum lipid profile, PCSK9 levels and CD36 expression on monocytes[J]. Diabetes Metab Syndr, 2019, 13(1): 312-316. DOI:10.1016/j.dsx.2018.08.021 |
[5] |
廖洪霞, 魏艳丽, 朱晓燕, 等. 血清Fractalkine、Apelin水平与糖尿病视网膜病变患者血糖、血脂以及病程的关系研究[J]. 现代生物医学进展, 2018, 18(6): 1093-1097. DOI:10.13241/j.cnki.pmb.2018.06.019 |
[6] |
ELGAZAR EH, ESHEBA NE, SHALABY SA, et al. Thyroid dysfunction prevalence and relation to glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Metab Syndr, 2019, 13(4): 2513-2517. DOI:10.1016/j.dsx.2019.07.020 |
[7] |
PIANTANIDA E, GALLO D, VERONESI G, et al. Masked hypertension in newly diagnosed hypothyroidism:a pilot study[J]. J Endocrinol Invest, 2016, 39(10): 1131-1138. DOI:10.1007/s40618-016-0488-7 |
[8] |
NAPPO A, GONZÁLEZ-GIL EM, AHRENS W, et al. Analysis of the association of leptin and adiponectin concentrations with metabolic syndrome in children:results from the IDEFICS study[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2017, 27(6): 543-551. DOI:10.1016/j.numecd.2017.04.003 |
[9] |
LINDBERG S, JENSEN JS, BJERRE M, et al. Low adiponectin levels at baseline and decreasing adiponectin levels over 10 years of follow-up predict risk of the metabolic syndrome[J]. Diabetes Metab, 2017, 43(2): 134-139. DOI:10.1016/j.diabet.2016.07.027 |
[10] |
ARICA PC, AYDIN S, ZENGIN U, et al. The effects on obesity related peptides of laparoscopic gastric band applications in morbidly obese patients[J]. J Invest Surg, 2018, 31(2): 89-95. DOI:10.1080/08941939.2017.1280564 |
[11] |
GEURTS L, LAZAREVIC V, DERRIEN M, et al. Altered gut microbiota and endocannabinoid system tone in obese and diabetic leptinresistant mice:impact on apelin regulation in adipose tissue[J]. Front Microbiol, 2011, 13(2): 149. DOI:10.3389/fmicb.2011.00149 |
[12] |
O'HARTE FPM, PARTHSARATHY V, HOGG C, et al. Apelin-13 analogues show potent in vitro and in vivo insulinotropic and glucose lowering actions[J]. Peptides, 2018, 100: 219-228. DOI:10.1016/j.peptides.2017.12.004 |
[13] |
GUO C, LIU Y, ZHAO W, et al. Apelin promotes diabetic nephropathy by inducing podocyte dysfunction via inhibiting proteasome activities[J]. J Cell Mol Med, 2015, 19(9): 2273-2285. DOI:10.1111/jcmm.12619 |
[14] |
WU H, CHENG XW, HAO C, et al. Regulation of apelin and its receptor expression in adipose tissues of obesity rats with hypertension and cultured 3T3-L1 adipocytes[J]. Exp Anim, 2014, 63(2): 257-267. DOI:10.1538/expanim.63.257 |
[15] |
LÓPEZ-YOLDI M, MARCOS-GOMEZ B, ROMERO-LOZANO MA, et al. Cardiotrophin-1 regulates adipokine production in 3T3-L1 adipocytes and adipose tissue from obese mice[J]. J Cell Physiol, 2017, 232(9): 2469-2477. DOI:10.1002/jcp.25590 |