疼痛是癌症患者最常见症状之一，约80%的癌症患者会在诊疗过程中出现癌性疼痛(简称癌痛) ^[1]，严重影响患者及其家人的生理、心理和社会生活状态。目前国内外控制癌痛的主要方法是口服阿片类镇痛药物，由于患者的疼痛程度和对此类药物的反应存在较大个体差异，故阿片类药物的使用剂量需要个体化，初始用药时需进行剂量滴定。美国国立综合癌症网络最新发布的恶性肿瘤实践指南，明确提出疼痛管理应达到“4A”目标^[2]：优化镇痛、优化日常生活、不良反应最小化和避免不恰当给药。为此，阿片类药物使用方法也在不断改进，经典的阿片类药物剂量滴定方法采用盐酸吗啡片单药，首先根据患者既往用药情况和目前的疼痛程度确定初始剂量，然后每隔1 h进行1次评估和药物剂量的调整，这种方法的优点是具有安全性，但由于程序过于繁琐且需要专业人员指导，对于居家患者常难以实现。

为了克服传统方法的不足，临床采用以阿片类药物缓释制剂为背景联合盐酸吗啡片的治疗方案，但具体方案尚未统一^[3-4]，且多数方案都限于住院患者。因此，本研究探讨了居家患者是否可以采用此类方案以及具体的用药原则。

1 材料与方法 1.1 研究对象及分组

经中国医科大学附属第一医院伦理委员会同意批准，选取2016年6月至2017年6月于中国医科大学附属第一医院疼痛门诊就诊的60例中重度癌痛患者，签署知情同意书后纳入研究。其中男33例，女27例，年龄40~75岁。原发肿瘤：肺癌16例，结直肠癌20例，乳腺癌6例，胰腺癌4例，胃癌1例，肝癌2例，肾癌1例，前列腺癌3例，膀胱癌1例，卵巢癌3例，胸腺癌1例，淋巴瘤2例。

入选标准：入组前，患者平均疼痛数字评分^[5] (numerical rating scale，NRS) ≥4分；无阿片类药物过敏史，阿片类药物未耐受；无严重的心、脑、肺功能障碍；无重度肝、肾功能不全；卡氏功能状态评分≥50分；观察期间未行放化疗等治疗；预计生存期超过2个月；能合作评价疼痛程度及药物反应。

将60例患者按照随机数字表法分为A、B 2组，每组30例。A组为盐酸羟考酮缓释片联合盐酸吗啡片治疗组，其中男性16例，女性14例，平均年龄54岁，中度疼痛17例，重度疼痛13例；B组为盐酸吗啡片单药治疗组，其中男17例，女13例，平均年龄55岁，中度疼痛18例，重度疼痛12例。2组患者年龄、性别分布、中重度癌痛分布情况等方面的差异均无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。

1.2 滴定方法

盐酸羟考酮缓释片(北京萌蒂制药有限公司)，10 mg/片；盐酸吗啡片(东北制药集团沈阳第一有限公司)，5 mg/片。吗啡与羟考酮药物等效剂量比采用3:2，即30 mg吗啡与20 mg羟考酮产生相当的镇痛效应。

A组采用盐酸羟考酮缓释片联合盐酸吗啡片滴定治疗，盐酸羟考酮缓释片初始剂量10 mg，每12 h 1次口服。服药1 h后评估镇痛疗效及不良反应。若疼痛完全缓解或减轻至可耐受者，继续观察；若疼痛不缓解或有爆发痛时，给予盐酸吗啡片5 mg (即为单次羟考酮缓释片剂量的一半)口服，1 h后再行评估，处理同前。

B组采用盐酸吗啡片滴定治疗，起始剂量5 mg，每4 h 1次口服。服药1 h后评估疗效及不良反应。若疼痛完全缓解或减轻至可耐受者，继续观察；若疼痛不缓解或有爆发痛时，继续给予盐酸吗啡片5 mg (与单次吗啡背景用量相等)口服，1 h后再行评估，处理同前。

A、B组均以爆发痛次数和影响睡眠情况为调整依据，每24 h调整1次药物剂量。若疼痛不影响睡眠且爆发痛次数 < 3次，维持目前剂量不变；若疼痛影响睡眠或爆发痛≥3次，A组盐酸羟考酮缓释片剂量增加50%，B组盐酸吗啡片背景剂量每次增加5 mg，疼痛评估及爆发痛的处理同第1天，以此类推，直至剂量滴定达疼痛不影响睡眠且每日爆发痛次数 < 3次。

1.3 评价方法

1.3.1 疼痛程度分级标准

按NRS评分，疼痛程度分为0~10分。0分为无痛；1~3分为轻度疼痛，即略有疼痛感，未影响生活和工作，睡眠不受干扰；4~6分为中度疼痛，即疼痛感明显，无法忍受，需用止痛剂，睡眠受干扰；7~10分为重度疼痛，即疼痛感非常剧烈，严重影响睡眠，伴有植物神经功能紊乱症状，无法忍受，需用止痛剂。

1.3.2 爆发痛定义

普遍推荐2009年英国和爱尔兰姑息治疗协会^[6]的定义，指在背景痛控制相对稳定、镇痛药物充分应用的前提下，自发或在某些可预知或不可预知因素的诱发下突然出现的短暂疼痛加重。

1.3.3 疼痛缓解度评定方法

根据患者NRS评分，参照世界卫生组织疼痛治疗缓解分级标准^[7]分为4级。完全缓解(complete remission，CR)，无痛；部分缓解(partial remission，PR)，疼痛较用药前明显减轻，睡眠基本不受干扰；轻度缓解(mild relief，MR)，疼痛较用药前减轻，但仍有明显疼痛，睡眠受干扰；无效(no relief，NR)，与治疗前比较无缓解。CR+PR为有效，疼痛缓解率(%) = (CR+PR) /总例数×100。

1.4 观察指标

1.4.1 疼痛NRS评分和疼痛缓解率

记录患者用药前和用药后第1、2、3、7天的疼痛NRS评分，并据此计算用药后的疼痛缓解率。

1.4.2 爆发痛

记录患者用药前和用药后第1、2、3、7天的爆发痛次数。

1.4.3 睡眠时间和总体不良反应发生率

分别记录患者用药前和用药后第7天的睡眠时间，即不受疼痛干扰的夜间连续睡眠时间；用药后第7天记录患者滴定过程中恶心呕吐、便秘、厌食、嗜睡、排尿困难、皮肤瘙痒等不良反应的发生情况，并计算相应的发生率。

1.5 统计学分析

使用SPSS 18.0软件进行分析，计量资料用x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数(率)表示，采用χ²检验进行比较。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 疼痛缓解率

根据患者用药后的NRS评分和世界卫生组织疼痛缓解分级标准，分别计算2组患者用药后第1、2、3、7天的疼痛缓解率。用药后2组患者疼痛均有所缓解，用药后第1、2、3天A组患者的疼痛缓解率明显高于B组，差异有统计学意义(P < 0.05)，第7天2组疼痛缓解率的差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 1。

2.2 爆发痛次数

分别记录2组患者用药前及用药后第1、2、3、7天爆发痛次数，并取均值。用药后2组患者平均爆发痛次数均有所减少，其中用药后第1、2、3天A组患者平均爆发痛次数少于B组，差异有统计学意义(P < 0.05)，第7天2组平均爆发痛次数的差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。

2.3 睡眠时间

治疗前A、B组患者的平均睡眠时间分别为(4.0±1.2) h和(4.1±1.1) h，用药1周后分别为(6.5±1.3) h和(6.0±1.5) h。与治疗前比较，治疗后2组患者的睡眠时间均延长(P < 0.05)，睡眠质量均有改善。但治疗后2组比较，平均睡眠时间的差异无统计学意义(P > 0.05)。

2.4 不良反应发生率

服用阿片类药物后常见不良反应有便秘、恶心呕吐、厌食、嗜睡、尿潴留、皮肤瘙痒等，尤其在用药第1周内发生率较高。记录2组患者用药1周内不良反应发生情况，并计算发生率。2组患者均无严重不良反应发生，其中便秘和恶心呕吐在2组患者中发生率较高，但2组比较差异无统计学意义，其余不良反应的发生率2组比较亦无统计学差异(P > 0.05)。见表 3。

3 讨论

有研究^[8]指出，65%以上的门诊癌痛患者未得到及时有效的治疗。由于患者和家属缺乏医学专业知识，对阿片类药物的认识存在严重误区，担心“成瘾”而不敢使用。加之家庭护理能力薄弱，对药物的疗效评估及剂量的调整方法掌握不佳，导致患者镇痛效果不理想。盐酸羟考酮缓释片属强阿片类镇痛药，其主要特点是含32%即释部分和68%缓释部分，快速起效、平稳持续镇痛，国内外已广泛用于中重度癌痛患者的治疗^[9]。

刘勇等^[10]的meta分析发现，羟考酮缓释片组在1、4、24 h的疼痛缓解率、滴定周期和镇痛起效时间方面均显著优于吗啡即释片组，恶心呕吐、便秘的发生率显著低于后者，羟考酮缓释片组可以更快速地完成剂量滴定，是中重度癌痛滴定的更好选择。研究^[11]显示，91.7%~93.1%的患者在口服羟考酮缓释片后24 h内可控制疼痛，且24 h内平均爆发痛次数减少优于吗啡片^[12]。龚黎燕等^[13]对74例中重度癌痛患者的镇痛结果进行研究，提出盐酸羟考酮缓释片联合即释吗啡可减少滴定周期。羟考酮缓释片可起到简化滴定的作用，平稳安全镇痛，还能明显改善患者的生活质量，提高患者的依从性^[14]。研究^[15]提示，对于中重度癌痛患者，羟考酮缓释片联合吗啡片滴定治疗的疗效显著优于羟考酮缓释片或吗啡片单独给药治疗，恶心呕吐发生率更低。

本研究采用盐酸羟考酮缓释片联合盐酸吗啡片，在初始滴定3 d后总体疼痛缓解率达90%，对肺癌、结直肠癌、乳腺癌等不同来源的中重度癌痛均有较好的疗效，降低爆发痛次数的时效性优于盐酸吗啡片单药治疗组，减少了滴定时间，不良反应方面未见明显差异。用羟考酮缓释片滴定镇痛时处理爆发痛和调整剂量时的方法简化记忆为“一半一半”，即处理爆发痛时的吗啡剂量为羟考酮缓释片剂量的一半，需要上调羟考酮缓释片剂量时增加原剂量的一半剂量。药物剂量的调整根据爆发痛的次数及疼痛是否影响睡眠，不再进行详细繁琐的计算，简单实用。

综上所述，以盐酸羟考酮缓释片为基础、按需备用盐酸吗啡片的简化滴定方案用于治疗中重度癌痛简单实用，容易记忆且易于掌握运用，值得临床推广。