心力衰竭（以下简称心衰）是指心脏结构和（或）功能异常导致心室充盈或射血能力受损，引起以组织灌注不足和组织水肿为典型表现的临床综合征，是女性心血管疾患死亡的重要原因^[1]。与男性相比，女性患者的心衰往往在较大年龄时发生，射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）在女性中更为常见，至少占女性心衰的一半^[2]。2016年《欧洲心脏病学会心衰指南》 ^[3]中，将左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）范围在40%~49%的心衰定义为射血分数中间型心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF），旨在更积极地早期发现和治疗心衰，改善患者的预后。既往研究多是通过对比射血分数减低型心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）或HFpEF的情况来判断患者的预后，对于HFmrEF患者的研究较少，因此，本研究主要拟探讨性别差异对HFmrEF患者预后的影响。

1 材料与方法 1.1 一般资料

连续纳入2016年1月至2017年12月在中国医科大学附属盛京医院心内科接受治疗的HFmrEF患者285例。按性别分为男性组（n = 161）和女性组（n = 124），平均年龄（69.3±12.2）岁。

纳入标准：年龄≥18岁；符合《中国心力衰竭诊断及治疗指南2016》的诊断标准，且心功能分级为Ⅱ~Ⅳ级；LVEF 40%~49%。排除标准：入院时存在严重外伤或有外科重大手术史，有血容量严重不足；伴有严重肝病及感染性疾病、重症结核、恶性肿瘤。

1.2 研究方法

通过查阅病历的方式回顾性调查患者的临床资料，包括一般资料、体格检查结果、既往疾病史、相关物理检查、实验室指标等。患者入院次日抽取其空腹外周静脉血行相关指标检测；患者入院3 d内行超声心动图检查测定LVEF。患者出院后12个月内通过电话、门诊随访方式了解其生存状况。以12个月内的全因死亡作为主要终点事件，终点事件发生或随访截止时间为研究数据分析截止时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0软件行统计学分析。以性别分组，对比基线情况，计数资料以率或构成比表示，组间对比行χ²检验；正态分布的计量数据对比行t检验，以x±s表示；偏态分布的定量资料以P50（P25~P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。应用Cox回归分析确定患者预后情况。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 2组患者基线情况比较

285例入选患者中，女124例，占43.5%，与男性组相比，女性组年龄大，舒张末容积小，肌酐及血红蛋白水平均较低，吸烟人数少，但脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）及低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平较高，其他实验室检查结果、病因及用药情况无统计学差异。见表 1。

2.2 性别差异与长期预后的关系

全体患者随访时间平均8.8个月，全因死亡率为24.2%，男性组为25.9%，女性组为22.0%。Cox单因素分析结果显示，2组预后并无统计学差异，在校正了年龄、生化及辅助检查、用药情况后，2组预后仍无统计学差异。见表 2。

2.3 不同性别预后的独立危险因素

对性别分组并分别按表 1中所有变量进行单因素Cox分析后，将有统计学差异的变量纳入多因素Cox分析中。结果显示，男性组预后的独立危险因素包括老龄、心功能水平及钠离子紊乱，而女性组预后的独立危险因素包括老龄及恶化的心功能水平。见表 3、4。

3 讨论

本研究根据2016年《欧洲心脏病学会心衰指南》 HFmrEF的诊断标准及其临床特点和预后情况，对2016年1月至2017年12月在我院心内科接受治疗的285例HFmrEF患者的情况进行了回顾性分析。结果发现，虽然男性组的全因死亡率明显高于女性组，但在校正了年龄、生化和辅助检查以及用药情况后，男女患者的预后并无统计学差异。分组行Cox单因素及多因素分析结果显示，男性组的预后独立危险因素包括老龄、恶化的心功能及钠离子紊乱，而女性组预后的独立危险因素则包括老龄及恶化的心功能水平。

本研究还发现，HFmrEF患者存在明显的性别差异，以男性患者居多，且男性患者较女性患者年龄小，这与既往的研究^[4]结果相符。在基线情况方面，女性组舒张末容积明显小于男性组，这与VASAN等^[5]的研究结果一致，一定程度上反映了舒张功能的障碍，也从侧面解释了为什么收缩功能较好但仍有心衰频发的原因。与既往研究^{[4, 6-7]}类似，本研究发现HFmrEF合并高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、心房颤动、瓣膜性心脏病等共病多见，但性别间并无差异。KAPOOR等^[7]研究发现，HFmrEF患者中合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的比例较高，可达65%~71%，DUNLAY等^[8]的研究提示，在随访5年期间，合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的HFpEF患者LVEF下降5.8%；女性HFrEF患者给予治疗后EF上升6.9%。由此考虑合并冠状动脉粥样硬化性心脏病的HFpEF、HFmrEF可能是HFrEF的早、中期阶段。因此，在相关指南发布以后，对心衰患者再次进行细化，有利于更积极地早期发现及治疗心衰。

在本研究中，Cox单因素及多因素分析结果发现男性组与女性组的预后并无统计学差异，与既往的研究^[9-10]结果相似。MOZAFFARIAN等^[9]的研究显示，在校正年龄等因素后，所有心衰患者的预后并无性别差异。而且LOUISE等^[10]在对90 707例心衰患者的队列研究中发现，性别对任何类型的心衰患者的预后均无差异。

分组进行Cox单因素分析后，将有统计学意义的指标带入Cox多因素分析后发现，男性组与女性组共同的不良预后因素包括年龄及心功能水平。2016年《欧洲心脏病学会心衰指南》 ^[3]中明确提出，心衰患者的预后与年龄及心功能相关。既往研究^[11-12]显示，65~85岁的男性年龄每增加10岁，心衰发生概率约提高2倍，但女性却可提高3倍，在年龄较小的阶段，男性心衰的累积发病率高于女性，但到了80岁后，累积发病率几乎相等。本研究结果显示，年龄每增加10岁，男性组与女性组的不良预后风险分别增加67.5%和39.2%，这可能与入组患者平均年龄偏小相关。

本研究还发现，男性组不同于女性组的是钠离子的持续减低也是其不良预后的独立危险因素。近年来，许多研究^[13]都证明了低钠血症是心衰患者不良预后的独立预测因素，DONZÉ等^[14]还发现在出院后30 d内，心衰患者持续不能纠正的低钠血症与不良预后明显相关（OR = 28.2；95%CI：11.58，68.62；P < 0.000 1）。低钠血症影响心衰的机制可能是由于发生低钠血症时，心肌细胞中重要的调控因子出现下降，继而导致舒张与收缩功能明显下降，而且合并低钠血症时，细胞外液渗透压降低，可能导致红细胞形态改变，血液淤滞，进一步加重心衰^[15]。

本研究还存在一定的局限性，因HFmrEF发生率仅为10%~20%，且为单中心研究，导致入组患者病例数较少。

综上所述，本研究结果显示，性别差异对于HFmrEF患者的预后无显著影响，但不同性别HFmrEF患者预后的独立危险因素有所不同。在临床工作中，需密切注意血清离子等情况，以便改善HFmrEF患者的预后。