中国医科大学学报  2019, Vol. 48 Issue (6): 534-536, 541

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穆润清, 杨洋, 张利敏, 李鑫鑫, 王金行, 康辉
MU Runqing, YANG Yang, ZHANG Limin, LI Xinxin, WANG Jinhang, KANG Hui
常规临床检验项目对IgD型和轻链型多发性骨髓瘤分型鉴别的价值
Value of Routine Clinical Tests in the Differential Diagnosis of IgD and Light Chain Multiple Myeloma
中国医科大学学报, 2019, 48(6): 534-536, 541
Journal of China Medical University, 2019, 48(6): 534-536, 541

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收稿日期:2019-04-11
网络出版时间:2019-05-27 15:40
常规临床检验项目对IgD型和轻链型多发性骨髓瘤分型鉴别的价值
中国医科大学附属第一医院检验科, 沈阳 110001
摘要目的 探讨常规临床检验项目对IgD型和轻链型多发性骨髓瘤(MM)分型鉴别的价值。方法 回顾性分析45例IgD型MM患者(男30例,女15例,中位年龄61.3岁)和64例轻链型MM患者(男41例,女23例,中位年龄62.4岁)的病历资料,对2组患者的常规检验指标进行比较,并采用logistic回归建立预测模型。结果 免疫固定电泳轻链κ和λ分型结果显示,IgD型MM组κ型和λ型分别占8.9%和91.1%,以λ型为主,IgD型MM组和轻链型MM组轻链构成存在统计学差异(P < 0.01)。与轻链型MM组比较,IgD型MM组白蛋白(P < 0.01)、血清蛋白电泳白蛋白区带(SPE-ALB)(P < 0.01)、血清蛋白电泳α2区带(SPE-α2)(P < 0.01)、IgG(P < 0.05)明显降低,血清蛋白电泳γ区带(SPE-γ)(P < 0.01)明显升高。基于轻链类型、SPE-ALB及SPE-γ这3个指标建立logistic回归方程,对轻链阳性患者进行IgD型MM分型预测,ROC曲线下面积为0.863(0.788~0.937),IgD型鉴别的敏感度为77.8%,特异度为79.7%,准确度为78.9%。结论 基于轻链类型、SPE-ALB和SPE-γ建立的预测模型对轻链阳性患者的IgD分型鉴别有重要价值。
关键词多发性骨髓瘤    免疫球蛋白D    轻链    logistic回归    
Value of Routine Clinical Tests in the Differential Diagnosis of IgD and Light Chain Multiple Myeloma
Department of Laboratory Medicine, The First Hospital, China Medical University, Shenyang 110001, China
Abstract: Objective To explore the value of routine clinical tests in the differential diagnosis of IgD and light chain multiple myeloma (MM). Methods We retrospectively analyzed the medical records of 45 patients with IgD type MM (including 30 men and 15 women with a median age of 61.3 years) and 64 patients with light chain type MM (including 41 men and 23 women with a median age of 62.4 years). The routine tests of these two groups were compared, and logistic regression was used to establish the predictive model. Results The results of immunofixation electrophoresis showed that the IgD type MM group was predominantly λ type (the percentage of κ was 8.9% and of λ was 91.1%), and there were significant differences in the composition of the light chain between IgD type and light chain type MM groups (P < 0.01). Compared with those in the light chain type MM group, albumin (P < 0.01), SPE-ALB (P < 0.01), SPE-α2 (P < 0.01), and IgG (P < 0.05) in IgD type MM group were significantly lower, while SPE-γ (P < 0.01) was significantly higher. Logistic regression equation was established based on light chain type, SPE-ALB, and SPE-γ. The area under the receiver operating characteristic curve was 0.863 (0.788-0.937) for predicting IgD type in light chain-positive patients. The sensitivity, specificity, and accuracy of the model were 77.8%, 79.7%, and 78.9%, respectively. Conclusion The predictive model based on light chain type, SPE-ALB, and SPE-γ has great clinical value in the identification of IgD in light chain-positive MM patients.
Keywords: multiple myeloma    immunoglobulin D    light chain    logistic regression    

IgD型多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是骨髓瘤的一种罕见亚型,占骨髓瘤总发病率2.5%[1]。其发病机制为骨髓中克隆性浆细胞浸润,伴血清或尿轻链(κ或λ)和重链(IgD)单克隆免疫球蛋白分泌[2]。临床特点为发病年龄低、临床症状重、预后差和生存率低等[13-4]。临床易忽略IgD型免疫固定电泳和分子诊断检查,导致IgD型MM漏诊或与轻链型MM混淆。因此,重视IgD型MM临床筛查对降低漏诊率、指导临床用药和改善预后具有重要意义。本研究利用常规实验室检测指标,比较分析IgD型和轻链型MM的差异特点,并采用logistic回归分析,筛选与IgD型MM相关的临床生化指标并建立模型,目的是在未进行IgD血清分型测定情况下,为IgD型MM临床分型鉴别提供帮助。

1 材料与方法 1.1 研究对象

收集2011年至2018年中国医科大学附属第一医院收治的109例MM患者的病历资料,纳入标准参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南》 [5]。所有患者均进行了免疫固定电泳(κ、λ、IgG、IgA、IgM、IgD)检测,获得准确的免疫分型,且本研究相关的检验项目数据完整,其中IgD型MM患者45例(男30例,女15例,中位年龄61.3岁),轻链型MM患者64例(男41例,女23例,中位年龄62.4岁)。

1.2 实验方法

全自动电泳分析仪SPIFE-3000(美国海伦娜公司)及配套试剂用于血清蛋白电泳(serum protein electrophoresis,SPE)和免疫固定电泳的检测,SPE结果以百分比(%)表示,分为白蛋白(albumin,ALB)区带(SPE-ALB)、α1区带(SPE-α1)、α2区带(SPE-α2)、β区带(SPE-β)、γ区带(SPE-γ)。使用免疫固定电泳(κ轻链、λ轻链、IgG、IgA、IgM、IgD)对MM进行分型鉴定。使用全自动生化分析仪7600-210(日本日立公司)检测临床生化指标,包括血清ALB、钙、尿素、肌酐、胱抑素C,并使用EPI-CKD公式计算估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。使用贝克曼IMMAGE-800特种蛋白分析仪对血清IgG、IgA、IgM进行定量检测。使用希森美康XE2100/5000血液分析仪检测血红蛋白。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示。均值的比较使用两样本t检验,构成比的比较使用χ2检验,多因素分析采用logistic回归。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 MM轻链分型构成的分析

免疫固定电泳结果显示,IgD型MM组κ型和λ型分别占8.9%(4/45)和91.1%(41/45)。轻链型MM组κ型和λ型分别占35.9%(23/64)和64.1%(41/64)。χ2检验结果显示,IgD型MM组和轻链型MM组的κ型和λ型构成存在统计学差异(P = 0.003)。

2.2 IgD型和轻链型MM常规临床检验项目的比较

独立样本t检验结果显示,IgD型和轻链型MM组间多个常规检验指标存在统计学差异。与轻链型MM组比较,IgD型MM组血清ALB(P < 0.01)、SPE-ALB(P < 0.01)、SPE-α2(P < 0.01)、IgG(P < 0.05)明显降低,SPE-γ(P < 0.01)明显升高。见表 1

表 1 IgD型和轻链型MM常规检验指标分析 Tab.1 Analysis of laboratory tests in patients with IgD and light chain type MM
Laboratory test IgD type(n = 45) Light chain type(n = 64) P
Hemoglobin(g/L) 86.4±24.4 94.4±27.1 0.088 7
ALB(g/L) 36.5±5.8 39.6±5.4 0.002 4
Calcium(mmol/L) 2.67±0.64 2.52±0.49 0.154 6
Urea(mmol/L) 13.66±8.96 12.78±8.20 0.565 8
Creatinine(μmol/L) 335±286 246±193 0.075 2
Cystatin C(mg/L) 2.79±1.71 2.63±1.40 0.582 4
eGFR(mL·min-1·1.73 m-2 61±32 64±30 0.675 9
SPE-ALB(%) 50.9±8.5 58.5±5.3 0.000 1
SPE-α1(%) 5.1±1.7 5.6±2.0 0.226 2
SPE-α2(%) 9.3±4.2 11.4±2.8 0.000 5
SPE-β(%) 12.9±6.3 13.5±3.8 0.587 0
SPE-γ(%) 21.8±11.5 11.0±4.2 0.000 1
IgG(g/L) 5.4±2.3 6.4±3.0 0.035 8
IgA(g/L) 0.33±0.30 0.37±0.33 0.503 1
IgM(g/L) 0.17±0.13 0.20±0.17 0.312 1
ALB,albumin;eGFR,estimated glomerular filtration rate.

2.3 应用logistic回归建立模型对IgD型和轻链型MM进行分型鉴别

对各个变量进行单因素分析,以P < 0.15为标准筛选有价值的变量,将轻链类型、血红蛋白、血清钙、肌酐、SPE-ALB、SPE-γ纳入logistic回归分析,最终轻链类型、SPE-ALB、SPE-γ这3个指标进入回归方程,建立的logit模型:logit(P)=2.780+2.135Ytypes of light chain-0.127YSPE-ALB+0.148YSPE-γ,见表 2。以免疫固定电泳结果作为金标准进行受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线分析,ROC曲线下面积为0.863(0.788~0.937),见图 1。预测变量的截断值设定为0.350,其IgD型鉴别的敏感度为77.8%,特异度为79.7%,阳性预测值为74.5%,阴性预测值为83.6%,准确度为78.9%。

图 1 预测模型鉴别IgD型MM的ROC曲线 Fig.1 ROC curve of the IgD type MM prediction model

表 2 IgD型和轻链型MM分型鉴别的logistic回归分析结果 Tab.2 Logistic regression analysis of IgD and light chain MM
Variable β SE Wald P Exp(β 95% CI
Lower Upper
Type of light chain 2.135 0.799 7.135 0.008 8.459 1.766 40.529
SPE-ALB -0.127 0.057 4.989 0.026 0.881 0.788 0.985
SPE-γ 0.148 0.052 8.072 0.004 1.159 1.047 1.284
Constant 2.780 3.434 0.655 0.418 16.114    

3 讨论

MM是老年性疾病,随着我国人口日益老龄化及诊断水平的不断提高,MM发病率呈逐年增高的趋势。陈海敏等[6]的研究表明,在我国上海地区初发患者中IgG型占48.1%,IgA型占20.9%,IgM型占7.0%,IgD型占6.8%,轻链型占21.4%。Greipp等[7]对北美、欧洲、亚洲的10 750例未经治疗的MM进行分析,发现IgG占60%,IgA占24%,IgD占3%,轻链型占11%。这说明我国MM患者的型别构成与国外患者不同,我国IgD型MM的占比高于国外。

骨髓瘤分型诊断主要依赖于免疫固定电泳、免疫球蛋白定量和SPE方法,同时结合临床症状及骨髓片结果[5]。IgD型血清电泳特征是M蛋白峰主要分布在β、γ区带,M蛋白表达量低(< 2 g/dL),M蛋白区带常现出缺失(40%)。特别是当免疫固定电泳未做IgD免疫分型测定的情况下,IgD型MM易与轻链型MM混淆。因此,国内外研究[8-10]建议所有伴有轻链蛋白尿以及小或无M峰的MM患者,需进一步检查IgD分型,而我国也建议将IgD免疫固定电泳列入骨髓瘤诊断检查的备选项目中[11]。目前,厂家提供的成套免疫固定电泳试剂盒只包括IgG、IgA、IgM、κ和λ轻链,IgD需要单独测定,因此大多数实验室尚未将IgD免疫固定电泳列入日常检验项目。在这种情况下不能满足MM完整分型的要求,从而造成轻链型和IgD型MM无法区分,导致IgD型MM在临床检查方法上存在漏诊、误诊的可能。

本研究对45例IgD型MM患者和64例轻链型MM患者的免疫固定电泳、SPE、常用生化指标和血细胞分析指标进行了回顾性分析。结果显示,与轻链型MM组比较,IgD型MM组以λ型为主,ALB、SPE-ALB、SPE-α2明显降低,SPE-γ明显升高,由此可见2组在轻链构成以及蛋白电泳结果上差异明显。而经过logistic回归分析,最终轻链类型、SPE-ALB、SPE-γ进入回归方程。ROC曲线结果显示,对免疫固定电泳轻链区带阳性标本IgD型MM的检出敏感度为77.8%,特异度为79.7%,准确度为78.9%,具有较高的诊断价值。

综上所述,基于轻链类型、SPE-ALB、SPE-γ建立的预测模型可以广泛应用于临床工作中,在未进行IgD免疫固定电泳检测的情况下,为IgD型和轻链型MM的分型鉴别提供重要参考。然而,本研究为单中心的小样本研究,如后续研究入组更多的样本,可以有条件纳入更多变量进行logistic回归分析,从而获得可靠的预测模型,以进一步提高分型鉴别的效能。

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