2019, Vol. 48文章信息
- 孙娜娜, 韩立坤
- SUN Nana, HAN Likun
- 男性2型糖尿病合并良性甲状腺结节患者的内分泌激素特征
- Endocrine Hormone Profile in Male Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Benign Thyroid Nodules
- 中国医科大学学报, 2019, 48(6): 515-518, 524
- Journal of China Medical University, 2019, 48(6): 515-518, 524
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文章历史
- 收稿日期：2018-10-21
- 网络出版时间：2019-5-27 8:52
引用本文 |
甲状腺结节较为常见，体检甲状腺结节检出率为5%~7%，超声甲状腺结节检出率为19%~67% [1]。2014年我国流行病学调查[2]显示甲状腺结节患病率约为18.6%。糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者甲状腺结节患病率明显高于正常人群，这在女性2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中得到证实[3]。目前有关甲状腺结节与男性T2DM相关性的研究较少。本研究分析男性T2DM合并良性甲状腺结节（benign thyroid nodules，BTN）患者的内分泌激素特征，探讨内分泌失衡与男性T2DM患者BTN发病的关系。
1 材料与方法 1.1 临床资料及分组收集我院内分泌科2015年1月至2018年1月就诊的572例T2DM患者临床资料，T2DM诊断参照《中国T2DM防治指南》 [4]相关标准。394例存在单发或多发甲状腺结节，178例无甲状腺结节。参照甲状腺结节诊断及分类标准[5]，良性增生性结节269例、炎性结节78例和肿瘤结节47例。最终纳入269例良性增生性结节患者（结节组）和178例无甲状腺结节患者（对照组）。根据结节大小将结节组患者分为小结节亚组（直径 < 1 cm，101例）、中结节亚组（直径1~2 cm，89例）和大结节亚组（直径 > 2 cm，79例）。排除标准：（1）1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）或者在T2DM基础上伴发T1DM；（2）出现酮症酸中毒、高渗性昏迷等严重DM并发症；（3）存在严重肝肾等重要脏器功能障碍；（4）患有原发性性腺、肾上腺、甲状腺疾病；（4）患有免疫系统疾病、严重感染性疾病；（5）患有其他器官肿瘤及服用免疫抑制剂；（6）入组前3个月内接受激素补充或者持续性激素替代治疗；（7）与本研究有关的临床资料不完善；（8）履行告知义务后拒绝参与本研究。
1.2 观察指标（1）一般指标：身高、体质量、血压、血脂、肾功能、肝功能等，计算体质量指数（body mass index，BMI）。（2）T2DM指标：空腹葡萄糖（fasting plasma glucose，FPG）、口服糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）餐后2 h血糖、空腹胰岛素（insulin，INS）、糖化血红蛋白（HbA1c），计算胰岛素稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）。（3）激素指标：甲状腺激素[血清游离甲状腺素（free thyroxine-4，FT4）、血清游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine-3，FT3）]、性激素[性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）、总睾酮（total testosterone，TT）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）、催乳素（prolactin，PRL）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）]、肾上腺激素[皮质醇（cortisol，Cor）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）]等。
1.3 统计学分析采用EpiData 2.4软件建立数据库，以SPSS 26.0软件进行统计分析，数据以x±s表示，组间比较采用t检验或方差分析；相关性分析采用Pearson相关性分析；回归分析采用多因素logistic回归分析法，检验水准：α=0.05。
2 结果 2.1 2组基线资料比较结果显示，2组患者年龄、BMI、血压、血脂、肾功能、肝功能各指标比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。见表 1。
| Group | n | Age（year） | BMI（kg/m2） | SBP（mmHg） | DBP（mmHg） | TG（mmol/L） | TC（mmol/L） | ApoA（g/L） | ApoB（g/L） | HDL（mmol/L） | LDL（mmol/L） | Cr（mg/dL） | BUN（mmol/L） | ALT（U/L） | AST（U/L） |
| Nodule | 269 | 47.67±5.39 | 24.37±2.51 | 147.26±9.14 | 96.31±5.37 | 3.05±0.27 | 4.97±0.65 | 1.41±0.15 | 1.52±0.27 | 2.15±0.54 | 2.71±0.34 | 47.51±6.37 | 8.12±2.11 | 42.11±6.40 | 34.13±5.71 |
| Control | 178 | 48.26±5.96 | 26.86±2.49 | 149.33±9.67 | 95.45±5.46 | 3.15±0.31 | 5.12±0.77 | 1.40±0.19 | 1.45±0.21 | 2.09±0.61 | 2.74±0.37 | 49.22±7.54 | 8.20±2.08 | 43.29±7.02 | 32.66±5.97 |
| SBP，systolic blood pressure；DBP，diastolic blood pressure；TG，triglyceride；TC，total cholesterol；ApoA，apolipoprotein A；ApoB，apolipoprotein B；HDL，high density lipoprotein；LDL，low density lipoprotein；Cr，creatinine；BUN，blood urea nitrogen；ALT，alanine aminotransferase；AST，aspartate aminotransferase. | |||||||||||||||
2.2 2组T2DM指标比较
结果显示，结节组患者INS、HOMA-IR高于对照组（均P < 0.05）；FPG、OGTT 2 h、HbA1c水平2组比较差异无统计学意义（均P > 0.05）。见表 2。
| Group | n | FPG（mmol/L） | OGTT 2 h（mmol/L） | HbA1c（%） | INS（μIU/L） | HOMA-IR |
| Nodule | 269 | 8.34±1.36 | 13.16±3.47 | 8.94±1.29 | 10.05±2.611） | 3.84±0.671） |
| Control | 178 | 8.45±1.39 | 13.57±3.61 | 9.01±1.32 | 6.84±1.30 | 1.25±0.13 |
| 1）P < 0.05 vs control group. FPG，fasting plasma glucose；OGTT，oral glucose tolerance test；INS，insulin；HOMA-IR，homeostasis model assessmentinsulin resistance index. | ||||||
2.3 2组激素水平比较
结果显示，结节组患者TSH、LH高于对照组（均P < 0.05）；FT4、FT3、SHBG、TT、E2、P、PRL、FSH、Cor、ACTH 2组比较差异无统计学意义（均P > 0.05）。见表 3。
| Group | n | FT4（pmol/L） | FT3（pmol/L） | SHBG（nmol/L） | TT（nmol/L） | E2（pmol/L） | P（nmol/L） | TSH（μIU/L） | PRL（μIU/L） | LH（mIU/L） | FSH（mIU/L） | Cor（nmol/L） | ACTH（pg/L） | |
| Nodule | 269 | 18.13±3.79 | 4.36±0.74 | 27.36±4.25 | 20.18±3.64 | 113.64±15.31 | 1.35±0.27 | 3.05±0.341） | 280.32±27.64 | 8.04±2.271） | 6.64±1.27 | 487.33±33.58 | 22.11±5.38 | |
| Control | 178 | 17.25±3.42 | 4.44±0.81 | 25.38±4.33 | 18.79±3.13 | 117.36±15.97 | 1.33±0.29 | 1.53±0.17 | 284.31±29.18 | 6.13±1.75 | 6.58±1.21 | 482.14±34.20 | 24.32±5.60 | |
| 1）P < 0.05 vs control group. FT4，free thyroxine；FT3，free triiodothyronine；SHBG，sex hormone binding globulin；TT，total testosterone；E2，estradiol；P，progesterone；PRL，prolactin；LH，luteinizing hormone；FSH，follicle stimulating hormone；Cor，cortisol；ACTH，adrenocorticotrophic hormone. | ||||||||||||||
2.4 结节组患者各亚组激素水平比较
结果显示，随着结节直径的增加，TSH和LH水平呈增加趋势，各亚组比较差异有统计学意义（均P < 0.05）；而FT4、FT3、SHBG、TT、E2、P、PRL、FSH、Cor、ACTH各亚组比较差异无统计学意义（均P > 0.05）。见表 4。
| Group | n | FT4（pmol/L） | FT3（pmol/L） | SHBG（nmol/L） | TT（nmol/L） | E2（pmol/L） | P（nmol/L） | TSH（μIU/L） | PRL（μIU/L） | LH（mIU/L） | FSH（mIU/L） | Cor（nmol/L） | ACTH（pg/L） |
| Large nodule subgroup | 79 | 18.41±3.64 | 4.71±0.82 | 28.52±3.69 | 20.99±3.87 | 115.62±16.31 | 1.53±0.31 | 4.32±0.57 | 283.76±26.71 | 9.64±2.41 | 6.88±1.31 | 490.64±36.77 | 23.15±5.67 |
| Medium nodule subgroup | 89 | 18.09±3.54 | 4.42±0.73 | 27.30±4.11 | 20.02±3.70 | 112.48±15.74 | 1.36±0.29 | 2.98±0.35 | 280.27±24.67 | 7.44±2.09 | 6.60±1.29 | 486.32±34.49 | 22.09±5.41 |
| Small nodule subgroup | 101 | 17.88±3.47 | 4.05±0.74 | 27.03±3.98 | 19.77±3.04 | 111.60±15.80 | 1.28±0.32 | 2.43±0.21 | 279.54±25.88 | 6.71±1.69 | 6.51±1.37 | 486.47±36.10 | 22.01±5.42 |
| FT4，free thyroxine；FT3，free triiodothyronine；SHBG，sex hormone binding globulin；TT，total testosterone；E2，estradiol；P，progesterone；PRL，prolactin；LH，luteinizing hormone；FSH，follicle stimulating hormone；Cor，cortisol；ACTH，adrenocorticotrophic hormone. | |||||||||||||
2.5 结节组患者结节与内分泌指标的相关及回归分析
Pearson相关性分析显示，结节直径与INS、HOMA-IR、TSH、LH水平呈正相关（r分别为0.649、0.513、0.534、0.423，P分别为0.027、0.032、0.029、0.041）；而与FT4、FT3、SHBG、TT、E2、P、PRL、FSH、Cor、ACTH水平无相关（r分别0.112、0.097、0.104、0.175、0.032、0.163、0.169、0.033、0.091、0.271，P分别为0.147、0.169、0.152、0.108、0.814、0.125、0.114、0.181、0.175、0.091）。
以结节直径作为因变量（赋值：直径 < 1 cm=1；直径1~2 cm=2；直径 > 2 cm=3），以INS、HOMA-IR、TSH、LH结果作为自变量，代入多因素logistic回归方程，结果显示INS、HOMA-IR、TSH、LH为独立危险因素（均P < 0.05）。见表 5。
| Variable | β | SE | Wald | P | OR | 95% CI |
| INS | 3.628 | 0.637 | 3.174 | 0.032 | 3.145 | 1.645-6.363 |
| HOMA-IR | 5.314 | 0.914 | 4.413 | 0.027 | 4.271 | 1.145-8.267 |
| TSH | 6.221 | 1.139 | 2.656 | 0.041 | 3.285 | 1.234-5.942 |
| LH | 4.937 | 1.025 | 3.747 | 0.028 | 3.804 | 1.667-8.782 |
3 讨论
甲状腺疾病和DM都是常见的内分泌疾病，国内流行病学调查显示，甲状腺疾病已经成为近十年来增长速度最快的疾病之一[6]。有研究[7-9]显示，DM患者甲状腺结节发生率（57.2%~81.4%）高于非DM人群，具体发病机制尚未明确，主要认为DM和甲状腺结节均与内分泌系统代谢关系密切，二者具有共同的遗传和免疫机制。目前临床研究已证实，雌激素水平有促进甲状腺结节发病的作用，这也是女性甲状腺结节发病高于男性的重要原因之一。由于女性雌激素水平与生理周期密切相关，因此随着月经周期循环，女性体内雌激素水平呈动态变化，性腺、甲状腺、肾上腺激素也会受到一定影响，这提示甲状腺结节发病还可能与人体内其他激素水平有关[10]。本研究结果显示，男性T2DM患者各项激素中，与BTN关系最为密切的是TSH、LH；而T2DM本身与甲状腺结节最有关联的指标为INS、HOMA-IR。TSH、LH、INS、HOMA-IR为BTN发生的独立危险因素。
结果显示，结节组中INS水平较高，且甲状腺结节直径越大，INS升高越明显。INS是一种甲状腺细胞生长促进因子。正常生理条件下，类胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）是人体内多种细胞的生长促进因子，T2DM患者体内IGF-1处于高水平，在其刺激下甲状腺细胞呈现生长趋势，造成甲状腺结节发生率较高[11]。而INS与IGF-1具有同源性，二者均可对甲状腺细胞上的IGF-1受体起激活作用。此外，已有实验[12]证实高水平INS和IGF-1同时作用于甲状腺组织，不仅刺激甲状腺细胞增长，还可导致甲状腺结节发生癌变。
目前，有关胰岛素抵抗与BTN发病的机制尚未明确[13]。研究[14]发现T2DM患者使用二甲双胍治疗后，随着胰岛素抵抗的缓解，患者甲状腺结节变小。此外，有研究[15]通过体外实验证实二甲双胍可降低INS诱导的甲状腺癌细胞和肿瘤干细胞增殖。本研究结果显示，结节直径越大，HOMA-IR程度越明显，与以往研究结果一致。大多数研究[16]认为TSH是甲状腺癌局部侵袭和远处转移的刺激因素，然而也有研究[17]提出单独将TSH与甲状腺细胞体外孵育时，促进增殖作用能力有限，仅在加入胰岛素后才有明显的促进甲状腺细胞增殖作用。本研究发现TSH是BTN发生的独立危险因素，与多数研究结果一致。本研究还发现LH为BTN发病的独立危险因素。然而，目前相关研究[18]未能阐述具体的分子生物学机制，有待以后深入研究。
综上所述，内分泌失衡与男性T2DM患者BTN发病关系密切，患者体内存在多种激素水平升高；INS、HOMA-IR、LH和TSH是BTN发病的独立危险因素。
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