肺癌是起源于支气管黏膜或者腺体的恶性肿瘤，通常认为肺癌的发生与吸烟、空气污染、职业致癌因子等因素有关^[1]。大部分肺癌患者组织分型为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC治疗方式有手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等。多数NSCLC患者无典型临床症状，70%以上患者确诊时病情已进展到晚期，不适合手术切除^[2]，分子靶向治疗前需进行表皮生长因子受体基因突变检测，且靶向药物费用昂贵，因此晚期NSCLC患者主要治疗方法为化疗。研究^[3]表明，培美曲塞、吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇等药物联合顺铂治疗均可改善患者临床症状，延长生存期，提高生活质量。吉西他滨为抗嘧啶代谢一线化疗药物，主要作用于G₁期及DNA合成期，促进G₁期细胞进入S期，拮抗脱氧胞嘧啶脱氨酶，降解细胞内有效成分，增强细胞毒作用来杀伤肿瘤细胞，缓解患者全身症状；但该药物易引发骨髓抑制等不良反应，预后效果较差。培美曲塞是新型叶酸抑制剂，可破坏肿瘤细胞内的叶酸结构，抑制肿瘤细胞增殖。此外，培美曲塞在肿瘤细胞中还可转化为多谷氨酸，多谷氨酸具有抑制胸苷酸合成酶活性，可抑制肿瘤细胞生长^[4]。本研究探讨培美曲塞联合铂类一线药物治疗晚期非鳞型NSCLC的疗效，旨在为晚期非鳞型NSCLC患者的治疗提供参考。

1 材料与方法 1.1 临床资料及分组

选取我院胸外科2014年11月至2017年10月就诊的晚期非鳞型NSCLC患者100例，随机分为实验组(50例)和对照组(50例)。纳入标准：(1)预计生存率 > 3个月；(2)经病理确诊为晚期非鳞型NSCLC；(3)患者均有可测量病灶，既往未接受过任何化疗和放疗；(4)患者均知情同意并签署知情同意书。排除标准：(1)伴有严重水电解质紊乱、严重心血管疾病、严重肝肾功能障碍等疾病；(2)孕妇以及精神病患者。本研究获得中国医科大学附属第一医院伦理委员会批准。

实验组男28例，女22例，年龄35~78岁，平均(54.3±3.6)岁；对照组男27例，女23例，年龄36~79岁，平均(48.7±3.3)岁。采用美国东部肿瘤协作组(eastern cooperativeoncology group，ECOG) ^[5]制订的简化活动状态评分表对患者体力状态进行评价。将患者体力状态分为5级(0~4分)。所有患者ECOG评分均 < 3分，其中75例(实验组36例，对照组39例) 0分，24例(实验组13例，对照组11例) 1分，1例(实验组) 2分。根据病理学与影像学检查(胸部X线检查、胸部CT检查、MRI磁共振)结果，病理类型为腺癌(92例，实验组47例、对照组45例)、大细胞癌(8例，实验组3例、对照组5例)；ⅢB期(35例)、Ⅳ期(65例)。2组患者性别、年龄、ECOG评分、病理类型比较无统计学差异(均P > 0.05)。

1.2 治疗

1.2.1 实验组

第1天静脉滴注培美曲塞(500 mg/ m²；齐鲁制药有限公司)；第1天至第3天静脉滴注顺铂(25 mg/m²；齐鲁制药有限公司)。应用培美曲塞同时口服叶酸并肌肉注射维生素B₁₂，口服叶酸(400 μg/d)持续至化疗结束后，维生素B₁₂单次肌肉注射(1 000 μg)。3周为1个周期。

1.2.2 对照组

吉他西滨(1 250 mg/m²；江苏豪森药业集团有限公司)静脉滴注，第1天与第8天用药；第1天至第3天静脉滴注顺铂(25 mg/m²；齐鲁制药有限公司)，3周为1个周期。

2组均治疗2周期及以上，治疗期间严密观察患者不良反应，严重时及时停药。

1.3 观察指标

结合化疗前、化疗后3周测定肿瘤的双径乘积结果，对化疗效果进行评价^[6]。完全缓解，病灶双径乘积减少50%以上；部分缓解，病灶双径乘积有所减少，但比例 < 50%；稳定，病灶无扩大；进展，病灶有所扩大并伴随有腹水等症状。总有效率= (完全缓解+部分缓解+稳定) /总数×100%，总缓解率= (完全缓解+部分缓解) /总数×100%。比较2组患者化疗后不良反应(中性粒细胞减少、脱发等)发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS20.0统计学软件对数据进行统计分析。计数资料以率(%)表示，2组比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 2组治疗结果比较

结果显示，2组总缓解率、总有效率比较差异无统计学意义(均P > 0.05)，见表 1。

2.2 2组不良反应发生情况比较

结果显示，实验组患者出现中性粒细胞减少、脱发以及其他不良反应(血小板减少、贫血、肝功能损害、皮疹)发生率明显少于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 2。

3 讨论

研究^[7]显示，晚期肺癌治疗效果欠佳，患者存活时间较短。化疗是治疗大多数晚期非鳞型NSCLC患者的主要手段，因此选择合适的化疗方法对于患者来说非常关键^[8]。铂类是重金属化疗药物，具有细胞毒性，可以损伤细胞膜，与线粒体DNA结合形成复合物，使线粒体无法参与核苷酸的切除修复^[9]。铂类还与细胞核内基因结合，干扰肿瘤细胞复制，引起肿瘤细胞死亡。铂类具有广谱抗癌作用，是晚期非鳞型NSCLC患者的基础抗癌药物^[10]。在化疗过程中，铂类可出现肾毒性、耳毒性、骨髓抑制等不良反应，因此在化疗过程中需要重点关注。

培美曲赛是新一代抗代谢药物，主要通过干扰细胞复制过程中的叶酸代谢来发挥抗肿瘤作用。培美曲赛能够多靶点抑制叶酸依赖性辅酶，包括胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶以及二氢叶酸还原酶^[11]。培美曲赛通过作用于这些酶抑制嘌呤与胸腺嘧啶合成，干扰肿瘤细胞复制。有研究^[12]认为培美曲塞还可以作用于细胞G₁、G₂期，抑制细胞RNA与蛋白质合成。培美曲塞具有较好的耐药性，与其他抗叶酸代谢药没有明显交叉耐药^[13]。吉他西滨是阿糖胞苷类抗代谢药，可以抑制细胞有丝分裂，抑制细胞DNA的合成。

大型Ⅲ期随机对照临床试验(JMDB研究) ^[14]证实培美曲塞治疗晚期非鳞型NSCLC具有较好的疗效，对于鳞癌，培美曲塞联合顺铂的疗效逊于吉西他滨联合顺铂。本研究结果显示，实验组总缓解率、总有效率与对照组比较差异无统计学意义(P > 0.05)，培美曲塞联合顺铂治疗非鳞型NSCLC与吉他西滨联合顺铂比较疗效相当，均有较高的治疗有效率，与以往研究结果一致。另外本研究结果显示，实验组不良反应发生率明显少于对照组(P < 0.05)，表明培美曲塞与铂类一线药物联用不良反应发生率较低，因此易于被患者接受。

综上所述，培美曲塞与铂类药物联用治疗非鳞型NSCLC具有较好的疗效，而且不良反应发生率低，患者耐受性良好，值得临床中推广应用。但本研究中病例数较少，周期较短，需进一步深入研究进行验证。