炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)在我国人群中比较常见，分布广泛，以小肠和结肠病变为主、病程迁延且复发率高^[1]，主要有克罗恩病(crohn disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC) 2种。CD主要表现为青少年期发病，病变常累及回盲部及末端回肠；而UC发病年龄主要集中在中老年，可表现为全结肠受累。IBD的主要临床表现为持续性腹泻，伴有黏液脓血便、发热、反复腹痛、腹部出现包块、甚至可出现肠梗阻^[2]。IBD患者症状产生的主要原因是结肠上皮黏膜屏障受损，功能降低，从而引起免疫反应失调；其肠壁黏膜层内浸润有大量中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞，可引起肠道内剧烈的炎症反应^[3]。同时研究^[3]表明，IBD患者的结直肠癌发病率要远高于正常人。但是IBD的病因及发病机制还未完全明确，很多参与炎症反应的调控因子与之相关，核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor，NLR)对肠道黏膜的炎症反应及肠道炎症性疾病的预后起重要调控作用^[4]，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein，NLRP) 1、NLRP3、NLRP6已被证实与IBD密切相关^[4]。

目前关于NLR在IBD进程中发挥的作用存在2种不同的意见。有些学者指出，NLR在IBD中发挥正向保护作用，并设计小鼠实验进行验证，得出的结果确实证实了在小鼠IBD中NLR具有保护作用。然而最近一些学者认为：在不同的研究环境下，实验小鼠的喂养方式和喂养环境、小鼠的种群和基因背景、葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，DSS)的给药浓度和时间都有所不同，所以得到的实验结果不能作为支持其结论的证据；Lissner等^[5]认为NLR炎症小体的激活具有位置特异性，NLR炎症小体在肠道黏膜层被激活时对机体发挥的是保护作用，然而当肠道黏膜屏障被破坏时，肠道微生物会深入到固有层并大量招募免疫细胞，这时NLR就会对机体造成损伤。目前，关于某些细胞因子如白细胞介素(interlenkin，IL)-18、IL-1β与IBD的关系还存在争议，一些学者认为这些细胞因子是通过调节其他炎性细胞因子从而在IBD中发挥作用，例如致病性辅助T细胞被认为是受IL-1β和IL-18调节而对肠道产生致病性作用；还有一种解释，在机体各处由不同组织器官内的不同细胞分泌的IL-18和IL-1β对IBD的作用会有所不同，但具体作用及机制还有待进一步研究。除了IL-1β和IL-18外，IL-1、IL-6、IL-12、IL-17和干扰素-γ等调节因子的水平也受NLR的调节^[6]。

1 NLRP1与IBD之间的关系及作用机制

NLRP1是NLR家族的成员，已被证明与多种自身免疫相关性疾病有关，除了与IBD密切相关外，还与白癜风和Ⅰ型糖尿病等有密不可分的关系^[7]。NLRP1调节IBD的机制目前主要表现为对机体内细胞因子水平的调控，主要细胞因子有IL-1β和IL-18。NLRP1可降解前体IL-1β和前体IL-18，使之转变为具有活性的成熟状态^[8]。在活跃的IBD患者体内，结肠上皮内的结肠单核细胞可分泌大量的IL-1β和IL-18，这些细胞因子在炎症反应中发挥关键作用。先前的研究^[9]已表明，在NLRP1大量缺乏的情况下，IL-1β和IL-18等细胞因子水平明显降低，而在急性加重期的IBD患者体内，NLRP1、IL-1β和IL-18的含量相比于正常人大幅度上升。

有研究^[7]结果表明：缺乏NLRP1的小鼠体质量下降幅度明显大于对照组，且恢复速度慢，死亡率高。该研究证实NLRP1对小鼠的肠道黏膜起保护作用，可对抗DSS诱导的小鼠结肠炎，消除炎症反应，减弱小鼠的肠道损伤。该研究结果支持其提出的假设：NLRP1在IBD中发挥正向保护作用。但是，最新的文献^[10]报道否认了这个假说，并提出原有的研究存在漏洞，不足以证明其假说；认为NLRP1存在与其他炎症小体不同之处，即NLRP1可以通过调控肠道内的梭状芽孢杆菌，抑制丁酸盐的产生，进而导致IBD的炎症反应加重^[10]。丁酸盐已被证明能够在IBD中发挥正向保护作用，可以通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ来控制肠道炎症进展^[11]。

2 NLRP3与IBD之间的关系及作用机制 2.1 NLRP3在IBD中的作用机制

NLRP3是目前NLR家族中研究最多、最深入的炎症小体，在调节多种炎症性疾病和自身免疫性疾病方面起至关重要的作用^[9]。NLRP3存在于许多不同类型的细胞、组织和器官中。在不同位置，其发挥的功能存在差异，除了固有免疫细胞(如巨噬细胞和树突细胞)，在结肠上皮细胞中也有表达^[12]。有文献^[13]报道NLRP3突变可以增加患者对CD的易感性。ALLEN等^[8]提出NLRP3丢失会增加DSS诱导的小鼠肠道损伤和炎症作用。研究^[14]报道，缺乏NLRP3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 (caspase-1)的小鼠肠道功能紊乱，肠道上皮的完整性被破坏，加重肠道炎症反应。NLRP3能够激活前体caspase-1，使其转换为具有活性的形式caspase-1，具有活性的caspase-1反过来裂解其他前体炎症分子，产生具有活性的炎性细胞因子，包括IL-1β和IL-18^[15-16]，这些因子对IBD的发生发展及疾病活动度有重要的调控作用^[17]。曾有DSS诱导小鼠结肠炎的研究^{[14, 18]}得出结论：NLRP3能够保护肠道黏膜免受炎症的影响，减少结直肠上皮的病理损伤改变。

2.2 NLRP3相关基因

一些基因或细胞因子通过影响NLRP3，进而对IBD产生一定的影响。酪氨酸蛋白磷酸酶非受体22 (tyrosine-protein phosphatase non-receptor 22，PTPN22)与IBD密切相关，可以作为IBD的有力治疗靶点^[15]。PTPN22的表达量与机体内NLRP3含量呈正相关，小鼠体内PTPN22的丢失或突变会导致NLRP3的去磷酸化减少，这个行为能够促进炎症的发生。PTPN22的表达增强能够抑制炎症细胞的自噬作用，自噬作用的丧失则会抑制NLRP3的激活。半胱天冬酶招募域蛋白8能够激活caspase-1，进而调节NLRP3水平，影响IL-1β和IL-18的分泌。但也有研究^[19]表明半胱天冬酶招募域蛋白8对IL-1β的释放没有作用，所以对于半胱天冬酶招募域蛋白8对NLRP3的具体作用目前还存在争议。IL-18通过诱导和激活免疫细胞和诱导促炎性细胞因子、趋化因子和生长因子的产生，参与上皮修复和愈合过程^[8]。还有证据表明，IL-18可以抑制增生期结肠炎的慢性阶段^[8]。黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位基因1信号转导通路对于炎症反应的调控也十分关键，通过构建DSS诱导的结肠炎模型，可以观察到黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位基因1抑制剂能够抑制NLRP3的激活，达到干预炎症反应的目的，这也将成为治疗IBD的又一有效手段^[20]。木蝴蝶素作为一种NLRP3抑制剂，被证明对IBD有治疗作用，可以通过显著降低结肠黏膜中NLRP3的表达和激活来抑制IBD的发展^[13]，但是其抑制IBD发展的具体机制还有待深入研究。

2.3 NLRP3在IBD中发挥的作用

有研究^[21]表明，缺乏NLRP3的肠道更难以抵抗IBD，主要体现为有害物质穿透上皮屏障的渗透性增强，肠道的菌群平衡失调，有害菌浸润到结肠黏膜层，产生有害的免疫反应。但目前大多数研究^{[17, 22]}认为，NLRP3、IL-1β和IL-18分泌增加会加剧IBD的肠道炎症病变进展，之所以会出现不一致的结论，可能是由于近年来人们对肠道菌群对肠道作用的研究更加深入，肠道的稳态是在众多肠道菌群的共同作用下维持稳定，而NLRP3可能会导致某种微生物的种群遭到破坏，破坏肠道稳态，导致炎症反应的发生^[23]。已有研究^[24-25]报道吴茱萸碱和巴马汀这2种物质可以通过使NLRP3失活，达到减弱DSS诱导的结肠炎中炎症反应严重程度的目的。

3 NLRP6对IBD的影响

NLRP6是NLR家族成员中的重要成员，主要参与肠道中微生物的识别和肠道黏膜的损伤修复^[26]。NLRP6具有独特的限制表达模式，可以在肠道的各个部位表达，如回肠、结肠、十二指肠等，在人外周血的单核细胞中也有表达，然而在其他器官如肝、脾等中几乎检测不到^[27]。NLRP6的这种限制表达模式，促使人们对它能否促进结肠黏膜的伤口愈合、改善肠道黏膜细胞的自我更新情况进行了研究。缺少NLRP6的小鼠结直肠黏膜愈合率较野生型小鼠低，提示了NLRP6可能具有促进结直肠黏膜修复和愈合的能力^[28]。基因表达谱分析也揭示，NLRP6与结直肠上皮细胞的自我更新之间存在联系。还有研究^[5]显示，NLRP6在Ly6Chi炎症单核细胞中呈高表达状态，在NLRP6缺乏型小鼠体内植入Ly6Chi炎症单核细胞，可有效降低小鼠结肠炎的发病率。NLRP6控制炎症反应的方式可能与NLRP1和NLRP3有不同之处，有研究^[5]报道，NLRP6对IL-18的产生和分泌有调控作用，但也有学者提出，NLRP6不会对IL-18产生调节作用，体内IL-18浓度的变化不依赖于NLRP6^[29]。

NLRP6还可以预防小鼠DSS诱导的结肠炎的复发。NLRP6可在肠上皮细胞中高表达，发挥对肠道功能以及黏膜修复的调节作用^{[27, 30]}。肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)是重要的炎性细胞因子，其水平常常与慢性IBD患者的疾病严重程度相关，并可以促进DSS诱导的结直肠损伤的修复。为验证这一结论，给野生型小鼠注射TNF-α，对其存活率没有影响，相比之下，NLRP6缺乏型小鼠在注射TNF-α后生存率有明显改善^[30]。此外，IL-10也被证明与IBD密切相关。

综上所述，本文总结并探讨了NLRP1、NLRP3、NLRP6三者在IBD中发挥的作用及其相关机制。结果发现，三者对于保护肠道黏膜对抗IBD的机制均有相同之处，即这3种炎症小体均可通过调节细胞因子IL-1β和IL-18等的活性和水平对机体内的炎症反应进行调节；并且NLRP1、NLRP3、NLRP6这三者均与IBD密切相关，至于发挥的是正向保护作用还是负向作用需进一步研究证明。