原发性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是我国常见的恶性肿瘤之一，以恶性程度高、进展速度快、侵袭性强、预后较差为特征。研究^[1]显示，PHC病死率逐年增加，我国PHC病死率约为50%。目前，PHC诊断主要依据影像结果和病理学检查，PHC早期没有典型的临床表现，因此进行肿瘤标志物的早期筛查具有重要临床意义。血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)是临床诊断PHC首选肿瘤标志物，但仍有30%~40%PHC患者AFP呈阴性或低浓度^[2]，且部分良性肝病患者AFP也有不同程度升高，AFP的灵敏度和特异性对PHC诊断价值不够理想。因此，本研究通过检测AFP、高尔基体糖蛋白73 (Golgi protein 73，GP73)、血清铁蛋白(serum ferritin，SF)及异常凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin，DCP) 4种肿瘤标志物，探讨各指标单独和联合检测对PHC的临床诊断价值。

1 材料与方法 1.1 研究对象

收集2017年9月至2018年9月于我院就诊的66例PHC患者(PHC组)，男35例，女31例；年龄30~65岁，平均(50.23±2.86)岁。纳入标准：(1)临床或病理诊断符合PHC诊疗规范(2017年版) ^[3]；(2)年龄≥18岁；(3)临床资料完整。排除标准：(1)不符合PHC诊疗规范；(2)合并肝硬化等良性肝病、其他恶性肿瘤或肝脏良性占位性病变；(3)近期出现维生素K缺乏、服用某些药物影响检测指标浓度。同期收集我院70例肝硬化和肝脏良性占位性病变患者(良性肝病组)，男38例，女32例；年龄30~68岁，平均(50.85±2.73)岁。良性肝病组纳入标准：病理及影像学检查确诊为肝硬化和肝脏良性占位性病变者；排除标准：(1)合并药物性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、代谢性肝病等其他原因造成的慢性肝脏疾病；(2)合并其他肝炎病毒或者人类免疫缺陷病毒等病毒感染；(3)合并胆管癌、胃癌等其他脏器肿瘤或者严重全身性疾病。2组患者性别、年龄比较无统计学差异(P > 0.05)，具有可比性。

1.2 检测方法

采用罗氏E602型全自动免疫分析仪检测血清AFP、SF，采用艾德康ELISA 600全自动酶联免疫分析仪检测血清GP73、DCP，所有试剂均购于罗氏诊断产品(上海)有限公司。各指标单项检测阳性标准^[4-6]：AFP≥20 μg/L，GP73≥80 ng/mL，SF≥400 ng/mL (男)、SF≥150 ng/mL (女)，DCP≥20 μg/L。联合检测阳性标准^[4]：AFP、SF、GP73、DCP任一项阳性则表示联合检测阳性；4种血清肿瘤标志物均为阴性表示联合检测阴性。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析，计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 2组患者血清AFP、GP73、SF、DCP水平比较

结果显示，PHC组血清AFP、GP73、SF及DCP水平高于良性肝病组，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 1。

2.2 PHC组血清AFP、GP73、SF、DCP单独与联合检测结果

结果显示，PHC组血清AFP、GP73、SF及DCP单独检测的诊断阳性率分别为66.67% (44例)、60.61% (40例)、57.58% (38例)、59.10% (39例)；AFP、GP73、SF及DCP联合检测的诊断阳性率为90.91% (60例)，联合检测明显高于各项单独检测，差异均有统计学意义(χ²分别为11.60、16.50、19.17、17.82，均P < 0.001)。

2.3 PHC组血清AFP、GP73、SF、DCP单独与联合检测的灵敏度、特异度和准确度比较

结果显示，PHC组患者血清AFP、GP73、SF及DCP联合检测的灵敏度和准确度均高于单独检测，但特异度低于单独检测，见表 2。

3 讨论

PHC是我国常见的恶性肿瘤，在消化系统肿瘤中PHC病死率位居第三位^[7]。PHC发病初期无典型临床表现，多数患者确诊时已为中晚期肝癌。因此，早期发现、早期诊断是PHC急需解决的问题。目前，血清肿瘤标志物检测是早期筛查PHC有效的方法。

AFP是诊断PHC特异性的肿瘤标志物^[2]，GP73是存在于细胞高尔基体的一种跨膜蛋白，研究^[8]发现GP73表达与维持高尔基体结构完整性有关，肝脏细胞病变后高尔基体组织结构发生变化，GP73表达显著增高。本研究PHC组GP73血清水平明显高于良性肝病组(P < 0.05)；GP73诊断阳性率达60.61%，AFP阴性PHC患者GP73阳性率为81.82%，弥补了AFP阴性导致漏诊的不足。SF在肝脏中合成且含量多，肝细胞恶变时细胞受损或破坏，大量SF释放入血。本研究PHC组SF阳性检出率为57.58%，22例AFP阴性PHC患者中7例SF阳性，与AFP联合检测诊断阳性率提高10.61%。DCP是肝脏产生的没有凝血活性的异常凝血酶原，当肝脏癌变时出现较多的经谷氨酸残基不完全羧化转变而来的异常γ羧基谷氨酸，导致DCP出现^[9]，DCP的诊断灵敏度和特异性均较高。

目前，我国已经有研究者^{[4, 6, 10-11]}证实了多种血清肿瘤标志物联合诊断PHC的意义。有研究^{[5, 12-13]}显示单项或两项肿瘤标志物检测在PHC诊断中的价值。本研究结果显示，与良性肝病患者比较，PHC患者血清中AFP、GP73、SF及DCP水平均有统计学差异(均P < 0.05)；PHC患者AFP、GP73、SF及DCP联合检测诊断阳性率明显高于各单项检测(均P < 0.05)，并且联合检测的灵敏度和准确度均显著提高，提示此4种肿瘤标志物联合检测在PHC的早期诊断中有一定互补性。

综上所述，PHC患者血清中AFP、GP73、SF及DCP水平较高，AFP、GP73、SF及DCP联合检测的诊断阳性率优于单独检测，联合检测可提高PHC的阳性诊断率，对PHC早期诊断具有重要的临床价值。