巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）后最常见的病毒感染，虽然移植前预处理中给予预防性抗病毒治疗，但是移植患者免疫功能极度减低，病毒感染的发生率及严重程度远远高于正常人群。本研究拟回顾性分析40例行单纯外周血Allo-HSCT患者的临床资料，对移植后CMV感染相关的危险因素进行统计分析，旨在为CMV感染的预防提供临床参考。

1 材料与方法 1.1 研究对象

选取我院2015年1月至2018年3月行单纯外周血Allo-HSCT的40例患者为研究对象，其中，男18例，女22例，年龄35（11~58）岁；人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型全相合15例，HLA配型不全相合25例；急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）12例，急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）9例，骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）5例，慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）3例，再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）11例。移植前所有供受者均无任何病毒感染病史，病毒相关抗体均阴性。选取的研究对象均获造血重建。

1.2 方法

1.2.1 造血干细胞采集

健康供者均给予重组人粒细胞刺激因子5~10 μg/kg·d（惠尔血）动员干细胞，第5~6天行外周血造血干细胞采集术，共采集单个核细胞（6.21±1.04）×10⁸/kg，CD34⁺（3.91±0.73）×10⁶/kg。

1.2.2 移植预处理方案

AML、ALL、CML、MDS均给予改良BU/CY方案（清髓方案）；AA给予改良BU/CY+ATG方案（非清髓方案）。

1.2.3 移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的预防

AML、ALL、CML、MDS患者中，HLA全相合给予“环孢素A（cyclosporine，CSA），甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）”联合预防方案；HLA不全相合在上述用药基础上联合抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）10 mg/kg。AA患者均给予“CSA+ MTX+ MMF+ ATG”预防方案。

1.2.4 CMV感染的监测及预防

预处理开始第1天给予更昔洛韦5 mg/（kg·12 h）静点；白细胞稳定植入后给予阿昔洛韦（0.4 g/次，2次/d）口服至移植后1年。采用荧光定量聚合酶链反应测定外周血CMV-DNA，1次/周至移植后100 d，之后1次/月至移植后3~6个月。

1.2.5 CMV感染的治疗

当CMV-DNA > 10³ copies/mL时，结合预处理方案、GVHD情况、临床症状、血象等实验室检查结果，及时启动抗病毒治疗，给予静点更昔洛韦、膦甲酸钠或口服缬更昔洛韦抗病毒，加强静脉输注人免疫球蛋白等支持治疗。同时，测定CMV-DNA 2次/周，至CMV-DNA连续2次阴性，继续抗病毒治疗1周后，改为阿昔洛韦口服预防至移植后1年。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，单因素分析采用χ²检验，多因素分析采用logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 CMV感染情况

Allo-HSCT后26例患者诊断CMV感染，发生率为65%（26/40），其中移植后100 d内感染率为97.5%（39/40），首次发生CMV感染的时间为43（14~109）d。

2.2 CMV感染转归

经抗病毒及支持治疗，26例CMV感染患者的转阴率为84.6%（22/26），转阴时间为21（7~86）d，其中2例发生二次CMV感染，发生率为7.7%（2/26），治疗后均再次转阴。未转阴患者中，1例进展为CMV肺炎死亡，CMV病的发生率为2.5%（1/40），3例因并发细菌、真菌感染死亡，CMV感染相关的总病死率为10.0%（4/40）。

2.3 CMV感染危险因素分析

2.3.1 CMV感染的单因素分析

外周血Allo-HSCT后CMV感染的发生与性别、年龄、疾病类型、移植前侵袭性真菌病病史、ABO血型、预处理方案、预处理中ATG的应用、移植后出血性膀胱炎的发生无明显相关性；与急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）的发生程度有相关性，移植后发生Ⅱ~Ⅳ度aGVHD患者的CMV感染率更高。见表 1。

2.3.2 CMV感染的多因素分析

多因素logistic回归分析提示，CMV感染与aGVHD的发生程度有相关性，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 2。

3 讨论

血液病患者由于长期接受放射及化学治疗、激素及免疫抑制剂治疗等，机体免疫功能缺陷，Allo-HSCT后成为CMV感染的高危群体，移植相关感染的发病率及死亡率均较高^[1]。国内多数移植中心从预处理期至移植后1年内，常规给予抗病毒药物预防CMV感染。当出现CMV血症时，建议结合临床症状、各项指标、并发症等具体情况，给予抢先治疗^[2-4]，以防进展为CMV病，影响生存率。

CMV是一种疱疹病毒组DNA病毒，在体内的免疫反应主要由T淋巴细胞介导，初次感染后可产生免疫应答，在人体内长期潜伏，T细胞免疫重建的延迟或缺陷是CMV感染的重要因素^[5]。提取及扩增CMV特异性T细胞，进行预防输注或治疗CMV感染，快速重组T细胞介导的免疫治疗已进入临床研究^[6-8]。ATG做为一种较强的抑制T细胞活性的免疫抑制剂，移植前的应用可能增加了CMV感染的发生^[9-11]。本研究中，在HLA半相合的恶性血液病或AA的预处理方案中，均给予ATG 10 mg/kg分次静脉滴注，结果显示，应用ATG组CMV感染率未明显高于未应用组。本研究选取的11例AA患者，虽然移植前使用过免疫抑制剂（2例移植前曾应用ATG治疗），但是由于年龄≤45岁，未经过放化疗及大量激素的治疗，并发症相对少，移植前体能综合评分高，采用非清髓性预处理方案等因素，可能影响了CMV感染的发生率，进一步详细分层有待研究。

多数研究^[12-13]认为，aGVHD可能是Allo-HSCT后CMV感染的危险因素。GVHD可能通过减少胸腺依赖性T细胞的释放，抑制了CMV感染的特异性免疫。同时，重度GVHD的治疗需要使用更强的免疫抑制剂，而此时患者营养、体能方面评分下降，进一步增加了CMV感染的风险。本研究单因素分析中，移植后发生0~Ⅰ度aGVHD患者CMV感染率为51.9%，Ⅱ~Ⅳ度aGVHD患者CMV感染率为92.3%，差异有统计学意义；多因素分析亦提示，移植后发生Ⅱ~Ⅳ度aGVHD患者的CMV感染率更高。张建平等^[14]监测92例患者Allo-HSCT后第100天至1年期间感染指标发现，CMV活动性感染可能通过提高外周血肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-2水平增加了慢性移植物抗宿主病的产生及其严重程度，与JANECZKO等^[15]的研究结果相似。

目前，在CMV感染因素的探讨中，移植前CMV血清阳性受体已被认为是Allo-HSCT后CMV再激活的重要危险因素，但是，是否血清阳性供体是首选尚无定论^[16-17]。另外，清髓性预处理方案^[18]、HLA配型^[10]、移植后激素的应用^[10]、免疫抑制剂浓度等^[19-20]也可能是影响CMV感染发生的因素。可能与不同研究机构的供者类型、预处理方案、样本量等因素有关。

综上所述，Allo-HSCT后CMV感染发生率高，早期预防及治疗至关重要，及时预防GVHD可能降低CMV感染率。