中国医科大学学报  2019, Vol. 48 Issue (5): 410-413

文章信息

刘济源, 王军, 李变芳, 韩奕勃, 杨华林, 欧绍武
LIU Jiyuan, WANG Jun, LI Bianfang, HAN Yibo, YANG Hualin, OU Shaowu
原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的临床特点与预后分析
Clinical Characteristics and Prognosis of Patients with Primary Central Nervous System Lymphoma
中国医科大学学报, 2019, 48(5): 410-413
Journal of China Medical University, 2019, 48(5): 410-413

文章历史

收稿日期:2018-12-25
网络出版时间:2019-05-13 11:31
原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的临床特点与预后分析
1. 中国医科大学附属第一医院神经外科, 沈阳 110001;
2. 武警辽宁总队医院神经外科, 沈阳 110034
摘要目的 探讨原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床表现、病理学特征、治疗方法和预后。方法 对38例经病理证实的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的临床特征、病理学特征、治疗方法及预后情况进行回顾性分析。结果 38例患者临床症状主要表现为头晕、头痛、肢体活动障碍、记忆力减退;临床诊断方法中,立体定向活检29例、开颅活检8例、神经内镜活检1例;38例患者病理类型均为弥漫大B细胞淋巴瘤,免疫组化结果为Pax-5阳性36例,CD20阳性34例,MUM1阳性27例,CD10阴性26例,CK阴性29例;随访25例,接受放化疗患者的生存时间(39.6个月)与未接受放化疗患者(7.2个月)有统计学差异(P < 0.05)。结论 原发性中枢神经系统淋巴瘤是神经系统的少见肿瘤,目前推荐立体定向活检确诊后,应用大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗并辅以全脑放疗或干细胞移植的治疗方案,总体治疗效果较既往有所提高。
关键词中枢神经系统    淋巴瘤    立体定向脑活检    
Clinical Characteristics and Prognosis of Patients with Primary Central Nervous System Lymphoma
1. Department of Neurosurgery, The First Hospital, China Medical University, Shenyang 110001, China;
2. Department of Neurosurgery, Liaoning Provincial Corps Hospital, Chinese People's Armed Police Forces, Shenyang 110034, China
Abstract: Objective To explore the clinical and pathological characteristics, treatment, and patient prognosis of primary central nervous system lymphoma. Methods The clinical and pathological features, treatment methods, and prognosis of 38 patients with pathologically confirmed primary central nervous system lymphoma were analyzed retrospectively. Results Of the total 38 patients, 29 were confirmed by stereotactic biopsy, 8 by open biopsy, and 1 by neuroendoscopic biopsy. The clinical manifestations included headache, paralysis, dizziness, and forgetfulness. The pathologic examination showed 38 cases of diffuse large B cell lymphoma. There were 36 Pax-5-positive cases, 34 cluster of differentiation(CD)20-positive cases, 27 MUM1-positive cases, 26 CD10-negative cases, and 29 CK-negative cases. Twenty-five patients underwent follow-up; patients who received radiochemotherapy(39.6 months)had a longer OS than that in patients who did not receive radiochemotherapy(7.2 months, P < 0.05). Conclusion Primary central nervous system lymphoma is a relatively rare intracranial malignant tumor. The diagnosis relies on brain biopsy, especially stereotactic biopsy. The foundation of treatment is high-dose methotrexate-based induction chemotherapy in combination with additional consolidative chemotherapy, wholebrain radiation, or stem cell transplantation. In general, the therapeutic effect was improved.
Keywords: central nervous system    lymphoma    stereotactic biopsy    

原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一种少见的发生在脑、脊髓、脑膜和眼的非霍奇金淋巴瘤,具有较强的侵袭性,并且不伴有其他脏器的受累[1]。临床上对PCNSL的诊断和治疗一直是神经外科领域的难点,近几年其发病率有所增加,尤其是60岁以上的老年患者。虽然对该类疾病的治疗手段在不断进步,但总体而言其生存率依然低于其他部位的淋巴瘤。所以对该类疾病患者临床资料的总结分析,有助于进一步提高其治疗效果,对改善患者预后具有重要的临床意义。本研究系统地回顾性分析了中国医科大学附属第一医院神经外科2012年12月至2018年6月经治的38例PCNSL患者的临床资料和预后,旨在探讨PCNSL的治疗策略和意义。

1 材料与方法 1.1 一般资料

所有病例均来源于中国医科大学附属第一医院神经外科。其中,男18例,女20例,年龄33~76岁,平均年龄57.4岁。所有患者均行颅脑增强MRI及胸腹部CT检查,部分患者行PET-CT检查。病灶均局限于中枢神经系统,未发现其他系统受累及其他系统恶性肿瘤。

1.2 方法

记录所有患者的临床症状、体征及既往史,进行全身体格检查。所有患者通过立体定向活检、开颅活检或神经内镜活检获取病变组织标本,送中国医科大学附属第一医院病理科进行病理学检查,分析病理学特点。所有患者术后在神经外科均给予甲强龙或地塞米松治疗,明确病理后转入血液科,给予大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗,部分患者联合全脑放射治疗(whole-brain radiotherapy,WBRT)。

1.3 随访

本组患者随访至2018年8月31日,首次诊断PCNSL日期到患者死亡日期或随访终止日期记为生存时间。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。应用Kaplan-Meier生存曲线描述生存期的分布,log-rank检验差异的显著性。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 临床表现

38例患者中出现头晕头痛21例、肢体活动及感觉障碍15例、记忆力下降及反应迟缓6例、言语不清3例、性格改变2例、视物不清2例、走路不稳2例、意识障碍1例,癫痫1例。PCNSL起病快,病程较短,主要临床症状表现为颅内高压症状和局部神经功能障碍,主要取决于肿瘤位置和大小,无明显特异性。

2.2 影像学表现

38例患者术前均行颅脑增强MRI检查,单发病灶17例,多发病灶21例,均累及幕上,其中,累及额叶17例(45%),累及胼胝体、基底节17例(45%),累及脑室周围9例(24%),累及小脑及脑干5例(13%),累及颞叶1例,松果体区1例,前颅窝底及视神经管1例。所有病灶在MRI上均表现为等、低T1信号,高T2信号,高Flair信号,增强后均可见明显团块状实性增强,周围出现不同程度水肿,并可见“握雪征”、“火焰征”或“蝴蝶征”等典型特征。见图 1

A-C, the lesion displayed a relatively equal T1 and long T2 signal on MRI; D-F, the signals were significantly enhanced using contrast enhancement, and a butterfly-shaped pattern was observed. 图 1 PCNSL患者颅脑MRI检查所见 Fig.1 Magnetic resonance imaging findings in a patient with PCNSL

2.3 病理结果

38例患者行立体定向活检29例、开颅活检8例、神经内镜活检1例;术后病理均为非霍奇金B细胞淋巴瘤(图 2),其中,弥漫大B细胞淋巴瘤37例,富于T细胞/组织细胞性弥漫大B细胞淋巴瘤1例;增殖指数Ki-67 > 75% 16例,50%~75%16例,25%~ < 50% 2例,< 25%4例;免疫组化Pax-5阳性36例,CD20阳性34例(89%),MUM1阳性27例(71%),Pax-5阳性36例(95%),CD10阴性33例(88%)。

图 2 PCNSL患者病理检查所见×200 Fig.2 Pathological examination findings in patients with PCNSL ×200

2.4 治疗及预后

本组38例患者术后行大剂量甲氨蝶呤化疗9例,大剂量甲氨蝶呤+替莫唑胺化疗5例,大剂量甲氨蝶呤+美罗华+替莫唑胺化疗4例,大剂量甲氨蝶呤+美罗华化疗1例,大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷化疗1例,3例因无法耐受甲氨蝶呤而采用替莫唑胺及CHOP化疗方案。随访25例患者,其中14例患者存活至随访日期,且病灶均有明显缩小或消失,11例患者死亡,平均生存期为31.2个月。接受放化疗患者生存时间(39.6个月)与未接受放化疗患者(7.2个月)相比有统计学差异(P < 0.05),见图 3。PCNSL患者预后较差,以大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗并联合放疗可明显延长患者生存期。

图 3 接受放化疗和未接受放化疗患者生存曲线 Fig.3 Survival curves of patients with PCNSL who received and did not receive radiochemotherapy

3 讨论

PCNSL是神经系统罕见的肿瘤,约占颅内肿瘤的1%~3%[2],最新数据显示,美国PCNSL发病率为每年0.7/10万人[3],在免疫抑制人群尤其是患有获得性免疫缺陷综合征的患者中发病率更高。近年来,免疫功能正常的患者发病率增加,可能与目前诊断技术的进步和人们健康意识的提高有关[2, 4]。研究[3]表明,具有免疫力的患者中,中位发病年龄为56岁,且男性患者较为多见。PCNSL的具体发病机制仍不清楚,但有研究[5-6]表明,EB病毒是HIV感染者及器官移植患者发生PCNSL的高危因素。

增强MRI是诊断PCNSL的重要手段,注射造影剂后肿瘤可表现为均匀一致的强化,边界清楚[7]。T2加权为稍低或等信号,周围可见明显水肿,弥散加权成像表现为弥散抑制也是PCNSL所具有的特征,可能与肿瘤细胞结构紧密、核质比高有关[8]。这些影像学特征有助于PCNSL与炎症、肿瘤样脱髓鞘病变、胶质瘤等相鉴别[9]。患者首发症状无特异性,临床表现主要为颅内压增高的症状及神经功能障碍,与肿瘤累及的部位密切相关。本研究中患者以头晕头痛、肢体活动及感觉障碍、记忆力减退及反应迟缓多见,少数患者出现言语不清、性格改变、意识障碍及癫痫,与已有报道[10]相符合。

有研究[11]表明超过90%的PCNSL是弥漫大B细胞淋巴瘤,其余为T细胞淋巴瘤(2%)、Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞瘤和低级别淋巴瘤,免疫组化特征性指标为pan B(CD19,CD20,CD79a)、MUM1、IRF4、BCL-6、BCL-2,CD10。据研究[12]报道,Pax-5对B细胞的形成和发育有至关重要的作用,Pax-5在B细胞的细胞核中表达而不在浆细胞中表达,同时在非霍/奇金淋巴瘤的成熟B细胞及其前体,以及霍奇金淋巴瘤的Reed-Sternberg细胞中均可被检测到。Pax-5的应用并不广泛,而且目前有关Pax-5在PCNSL患者中表达的报道不多,对Pax-5进行更进一步的研究,或许对PCNSL的诊断及分型有所帮助。

确切诊断PCNSL的方法是立体定向脑活检和肿瘤切除,有研究[13]表明,肿瘤切除不能使患者获益更多,手术的目的仅限于诊断性活检,只有肿瘤巨大导致颅内压升高和脑疝时才选择肿瘤切除。在活检手术之前要避免使用激素,有研究[14]显示,淋巴细胞对激素十分敏感,使用激素后会使肿瘤暂时的缩小甚至消失而影响活检结果。目前认为大剂量甲氨蝶呤(3~8 mg/m2)联合其他化疗药物和WBRT是最有效的治疗方法,但是对于甲氨蝶呤的最佳剂量并没有共识,有研究[15]表明,至少3 mg/m2的剂量才能使甲氨蝶呤在脑组织和脑脊液中达到满意的浓度。IELSG32的随机对照试验中比较了甲氨蝶呤+阿糖胞苷+塞替派+美罗华、甲氨蝶呤+阿糖胞苷、甲氨蝶呤+阿糖胞苷+美罗华3组患者的疗效,结果显示,3组分别有49%、23%和30%的患者肿瘤完全消失,该研究同时证明了全脑放疗WBRT的有效性,大剂量的甲氨蝶呤化疗可能会增强射线对肿瘤的作用[16]。一项多中心3期试验[17]表明,与单纯化疗相比,化疗后行WBRT治疗可以延长患者无症状生存期,但是不能改善总生存期(37.1个月vs 32.4个月)。IELSG32的2期随机对照试验结果显示,PCNSL患者化疗后行WBRT或者自体干细胞移植术(autologous stem cell transplantation,ASCT)是可行和有效的,2种治疗方案均可以改善患者预后,2组患者2年无症状生存率分别为76%和75%,2年总生存率分别为82%和77%;同时该研究[18]发现,接受WBRT治疗的患者,注意力和执行力明显受损,而接受ASCT治疗的患者生活质量明显改善,大部分的认知功能都没有受到影响。ASCT不易导致迟发的神经毒性,所以可能成为代替WBRT的治疗方式。

总之,PCNSL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤,预后较差,明确诊断主要依靠脑活检。目前推荐以大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗并辅以WBRT或ASCT。靶向治疗和免疫治疗的研究也取得了一定的进展,未来可能会进一步提高PCNSL的治疗效果,改善患者的预后。

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