同种异体肝移植是目前治疗终末期肝病的唯一有效方法。早期移植物功能不全(early allograft dysfunction, EAD)是肝移植术后早期的主要并发症之一, 对移植肝的存活造成一定影响^[1]。在影响预后的因素中, 术中入肝血流量与全肝移植术后EAD的相关性并不十分明确。本研究对中国医科大学附属第一医院肝胆外科2006年1月至2016年10月肝移植受体的临床资料进行回顾性分析, 探讨术中入肝血流量与EAD的相关性, 为评估肝移植术后能否发生EAD提供参考。

1 材料与方法 1.1 一般资料

收集2006年1月至2016年10月间中国医科大学附属第一医院肝胆外科治疗的肝移植供受体的临床资料, 纳入标准:行同种异体肝移植术且研究资料完整。排除标准:(1)术中或术后早期因多种原因受体死亡; (2)多脏器联合移植; (3)再次行肝移植; (4)术后早期肝动脉或门静脉血栓形成, 门静脉狭窄; (5)研究资料不完整, 无入肝血流量数据。最终共有138例受体资料纳入研究。

术后EAD诊断标准^[2]:(1)术后7 d内丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)或天门冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST) > 2 000 U/L; (2)术后第7天总胆红素(total bilirubin, TBIL)≥171 μmol/L; (3)术后第7天国际标准化比值(international standardized ratio, INR)≥1.6;以上3项中有1项或以上情况符合条件者即可诊断为EAD。原发性移植物功能丧失诊断标准^[3]:术后7 d内因为移植物功能丧失导致受者死亡或再次肝移植。

1.2 肝移植手术方式及免疫抑制方案

采用改良的腹腔联合快速供肝切取法获取供者肝脏。均采用改良背驮式肝移植术式。术中主要使用甲强龙(1.0 g)和巴利昔单抗(20 mg)进行免疫诱导治疗。术后均采用以他克莫司或环孢素A+霉酚酸酯或西罗莫司+激素为基础的免疫抑制方案^[4]。

1.3 观察指标

回顾性分析供体因素(供肝脂肪肝、热缺血时间和冷缺血时间), 受体因素[年龄、体质量指数、原发病(良性、恶性)、手术、吸烟、病史(慢性肾病、心脏病、肝性脑病、糖尿病、高血压病、脂肪肝病、消化道出血病), 术前Child分级、MELD评分, 术前血氨、ALT、TBIL、血小板]和手术相关因素(术中出血量、输血量、尿量, 手术时间, 无肝期时间, 中心静脉压, 肝动脉主干和门静脉血流量的平均值、最小值和最大值)。使用超声血流仪在关腹前对重建的肝动脉主干和门静脉进行血流量测定, 记录其平均值、最小值与最大值。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学处理, 计量资料比较采用t检验或非参数检验, 计数资料比较采用χ²检验。对有显著性差异(P < 0.05)的单因素指标进行logistic多因素回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

138例受体中术后发生EAD20例(EAD组), 未发生EAD118例(非EAD组), EAD发生率14.49%。138例受体中未发生移植物功能丧失。

2.1 EAD组与非EAD组术中入肝血流量比较

结果显示, 2组术中门静脉最大血流量差异有统计学意义(P < 0.05), 其他入肝血流量指标2组比较均无统计学差异(均P > 0.05), 见表 1。

2.2 肝移植术后发生EAD的单因素分析

对术后EAD的危险因素分析结果显示, 2组间受体原发疾病(良性或恶性), 肝性脑病病史(是或否), 术前Child分级、MELD评分、PLT水平、TBIL水平, 术中的输血量(门静脉最大血流量1 600 mL/min作为临界值)差异具有统计学意义(均P < 0.05)。见表 2。

2.3 肝移植术后发生EAD多因素分析

将差异有统计学意义的指标进行logistic多因素回归分析, 结果显示, 术中门静脉最大血流量(< 1 600 mL/min)是受体术后发生EAD的独立危险因素(OR=9.122, P=0.001), 见表 3。

3 讨论

EAD是肝移植术后的严重并发症之一, 许多影响EAD的因素已有相关报道^[5-11]。本研究结果显示, EAD组与非EAD组术中门静脉最大血流量差异有统计学意义(P < 0.05), 多因素logistic回归分析中表明, 术中门静脉最大血流量(< 1 600 mL/min)为肝移植术后EAD的独立危险因素。

肝移植术后发生EAD可能与术中通血后门静脉血流低灌注有关。研究^[5]表明, 门静脉低灌注的发生可能与静脉侧支循环的建立有关。SAINZ-BARRIGA等^[6]研究表明, 在活体肝移植中, 门静脉血流速度(100 g肝组织)低于180 mL/min将降低术后生存率, 这可能与门静脉没有得到充足的灌注有关。另外, 较低的门静脉血流量可能与门静脉吻合口狭窄和门静脉血栓形成之间存在一定的关系, 进而影响肝脏功能。另外, 移植术后EAD也与门静脉过度灌注有关, 尤其是在活体肝移植中。CHAN等^[5]研究表明活体肝移植术中门静脉血流量在通血后显著增加。通血后门静脉血流量增加的幅度越大, 术后TBIL水平升高幅度越高, 持续时间越长, 肝功能恢复延迟^[7]。

PRATSCHKE等^[8]研究表明术中肝动脉血流量低于100 mL/min是造成肝移植术后原发性移植物功能丧失的危险因素。血流量降低可能与血管狭窄和手术相关因素有关。本研究中, 2组术中肝动脉血流量的差异不具有统计学意义(P > 0.05), 术中肝动脉血流量是否可以预测术后移植物存活还需要进一步的研究。移植前受体较低的血小板水平是术后EAD的影响因素^[9-11]。本研究中EAD组术前血小板水平明显低于非EAD组。虽然移植术后血小板下降的具体机制仍未明确, 但许多导致血小板减少的因素已经得到证实, 包括受体术前血小板低水平^[12]、术中血小板大量消耗等。有动物实验^[13]证明, 小鼠肝切除术后通过门静脉灌注血小板可以刺激肝脏再生。MARUYAMA等^[14]研究证明, 灌注血小板可以改善慢性肝病和肝硬化患者的肝脏功能。因此可以推测, 较低的血小板水平可能会引起肝脏功能不全, 从而造成EAD发生。

术前较高的MELD评分是术后EAD的危险因素^{[2, 15]}, 术前较高TBIL导致的MELD评分增高可能会使术后TBIL高水平持续到术后第7天。术前较高的血肌酐水平也会使术后第7天TBIL保持在较高的水平^[14]。本研究术前TBIL水平较高, 是EAD发生的危险因素, 与以往研究结果^[16]一致。

术前受体发生肝性脑病是移植术后发生EAD的潜在危险因素。终末期肝病合并肝性脑病常提示患者存在严重的肝功能衰竭, 造成多个系统的损害^[17], 常常提示预后不良。多系统的损害最终可能会对移植肝产生不良影响, 从而造成肝脏功能损害。有研究^[18]表明供体的体质量指数是移植术后发生EAD的危险因素。较高的体质量指数可能会导致移植物的脂肪变性, 进而影响术后EAD的发生, 给术后生存率和死亡率带来较高的风险^[19]; 并且更易发生代谢综合征, 引起动脉硬化和血管内皮细胞功能损害^[20], 可能会对移植后移植物的功能造成影响。本研究2组体质量指数比较不具有统计学差异, 这一结论还有待进一步研究证明。

目前对于脂肪肝供肝肝移植尚没有明确的标准。HALON等^[21]研究认为, 重度脂肪肝供肝会使术后移植物无功能比例大大增加, 不宜作为供肝。而中度脂肪肝供肝争议较大, 脂肪肝供肝对热缺血时间、冷缺血时间及缺血再灌注损伤更敏感, 耐受度更低^[22]。并且脂肪肝肝细胞再生能力较正常肝细胞差^[23], 因此, 脂肪肝供肝移植后容易发生EAD或移植物功能丧失。本研究纳入的供肝均为非重度脂肪肝, 2组间差异不具有统计学意义。供体ALT > 80 U/L是影响肝移植术后发生EAD的危险因素^[24]。有研究^[25]供体ALT超出正常值上限4倍时器官将被丢弃使用。过高的ALT水平反映肝脏缺氧、低灌注等损伤, 甚至引起肝细胞坏死, 从而导致EAD发生。另有研究^{[18, 26]}报道供肝冷缺血时间也是影响肝移植术后EAD的危险因素。肝脏的缺血再灌注损伤被认为是肝移植术后发生EAD的主要机制之一, 且与冷缺血时间具有一定的关系。EAD发生与较长冷缺血时间有关, 尽可能缩短冷缺血时间可减少术后并发症的发生^[27-28]。

综上所述, 本研究认为肝移植术中门静脉最大血流量(< 1 600 mL/min)是肝移植术后EAD的独立危险因素, 可以作为评估移植术后EAD的参考指标。本研究为临床预测EAD提供了依据, 进而为改善肝移植患者的预后提供参考。