2019, Vol. 48文章信息
- 李华钢, 肖劲松, 朱虹
- LI Huagang, XIAO Jinsong, ZHU Hong
- 恩他卡朋与左旋多巴/卡比多巴联合治疗对帕金森病患者焦虑、抑郁及生活质量的影响
- Effect of Entacapone Plus Levodopa/Carbidopa on Anxiety, Depression, and Quality of Life in Patients with Parkinson Disease
- 中国医科大学学报, 2019, 48(2): 164-169
- Journal of China Medical University, 2019, 48(2): 164-169
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文章历史
- 收稿日期：2017-10-11
- 网络出版时间：2019-01-02 13:32
引用本文 |
帕金森病（Parkinson disease，PD）是常见的复杂性神经系统退行性疾病，病因尚未完全清楚[1]。左旋多巴联合使用多巴脱羧酶（amino acid decarboxylase，AADC）抑制剂是PD最常见的治疗手段[2]，然而随着疾病进展和持续使用药物时间的延长，许多患者会出现运动波动和异动症，同时使正常情况下有效的左旋多巴剂量不能产生持续的疗效[3]。当左旋多巴的脱羟反应受AADC阻断后，左旋多巴会在儿茶酚胺-O-甲基转移酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）作用下转化为3-氧甲基多巴（3-O-metheldopa，3-O-MD），并促进血浆和脑内3-O-MD聚集[4]。
恩他卡朋是一种COMT抑制剂，可以通过阻断COMT降低左旋多巴向3-O-MD转化来提高左旋多巴药物浓度，进而提高疗效[5-6]。大型随机对照试验[7-9]显示，恩他卡朋与左旋多巴/卡比多巴（levodopa/carbidopa plus entacapone，LCE）联合治疗有剂末效应PD患者，无论从统一PD评定量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）评分，还是患者“开”期时间、“关”期时间等方面，其疗效都显著优于不使用恩他卡朋患者。
然而关于LCE治疗对PD患者焦虑、抑郁的影响目前尚未见报道，对PD患者生活质量的作用研究也较少。本研究通过随机对照临床试验，评估LCE与单独左旋多巴/卡比多巴治疗对剂末效应PD患者焦虑、抑郁及生活质量的影响。
1 材料与方法 1.1 研究对象纳入2014年3月1日至2016年1月1日期间就诊于武汉大学中南医院神经内科的120例原发性PD患者（参考英国PD学会脑库临床分类标准[10]）。入组标准：自愿签署知情同意书；符合英国PD学会脑库临床分类标准；年龄30~80岁；至少使用1个月左旋多巴治疗且在1个月内剂量稳定；患者出现剂末效应（QUICK问卷 > 2个阳性答案）；患者有轻度及以上焦虑和（或）抑郁[汉密尔顿焦虑量表（Hamilton’s anxiety，HAMA）评分 > 7和（或）汉密尔顿抑郁量表（Hamilton’s depression，HAMD）评分 > 7]；简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分≥24分；患者或其照料者能够正确填写家庭日记；育龄妇女同意在试验期间采用有效的避孕措施。排除标准：正在或者曾经使用过恩他卡朋治疗的患者；非典型或继发性PD；多巴胺能治疗相关的幻觉或精神疾病；合并神经系统其他器质性疾病；头部CT或者核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示脑梗死、脑积水、脑萎缩、占位性病变等；基线前1个月内合并使用神经安定剂、可能引起锥体外系不良反应的药物或其他试验药物者；存在严重的剂量高峰易动症；妊娠或哺乳期妇女；对试验药物过敏患者。所有患者均签署了纸质版知情同意书，本研究获得武汉大学中南医院伦理委员会同意和批准。
1.2 分组本研究为随机对照临床试验，采用R2.0软件生成受试者的随机分组码，根据患者入组顺序给予相应编号的药物治疗。入组患者按照1:1随机分入试验组（LCE组）与对照组（左旋多巴/卡比多巴组，LC组）。2组均持续治疗12周，随访期为基线期（0周）、4周、8周、12周。干预措施：LCE组，恩他卡朋（200 mg/片，诺华制药有限公司）与患者既往服用的左旋多巴（250 mg/片，北京曙光药业有限责任公司）/卡比多巴（25 mg/片，精华制药集团股份有限公司）同时服用。给药方法在整个12周的试验过程中保持不变，即恩他卡朋（200 mg）与每一剂量的左旋多巴/卡比多巴联合使用。LC组，左旋多巴与卡比多巴联合使用。
1.3 疗效评价及安全性评估（1）主要终点：第12周时患者焦虑HAMA评分、抑郁HAMD评分及PD生活质量PDQ-39评分相对于基线期的变化。（2）次要终点：UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ部分评分相对于基线的变化；清醒状态下“开”的时间相对于基线期的变化；“关”的时间相对于基线期的变化。安全性评估主要包括不良事件和严重不良事件的监测和记录，4次随访生命体征记录、实验室检查和合并用药记录。
1.4 统计学分析本研究疗效分析按意向性治疗（intention-to-treat，ITT）人群分析和符合方案治疗（per-protocol，PP）人群分析。采用SAS8.1软件进行统计学分析。2组间差异比较，计量资料采用student t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 受试者基本信息本试验纳入筛选143例受试者，其中排除23例，实际入选120例，随机分为LCE组（60例）、LC组（60例）。LCE组中受试者共6例（10%）脱落，其中3例意愿退出、1例不良反应、2例失访；LC组中受试者共8例（13.3%）脱落，其中3例意愿退出、2例不良反应、2例疗效不佳、1例失访。最终完成试验受试者106例（LCE组54例、LC组52例）。因此本试验ITT分析人群共120例（LCE组60例，LC组60例），PP分析人群共106例（LCE组54例，LC组52例）。
LCE组男39例（65%），年龄（65.4±8.5）岁，Hoehn和Yahr分级2~3级55例（92%），病程（7.9±4.3）年，左旋多巴日剂量（591.2±284.3）mg；LC组男41例（68%），年龄（64.6±8.9）岁，Hoehn和Yahr分级2~3级56例（94%），病程（7.6±4.4）年，左旋多巴日剂量（604.7±298.4）mg，见表 1。2组人口学特征与临床特征比较均无统计学差异（均P > 0.05）。
| Item | LCE group（n = 60） | LC group（n = 60） |
| Male [n（%）] | 39（65） | 41（68） |
| Age（year） | 65.4±8.5 | 64.6±8.9 |
| Hoehn and Yahr stages [n（%）] | ||
| Stage 0 | 0（0） | 0（0） |
| Stage 1 | 0（0） | 1（2） |
| Stage 1.5 | 3（5） | 2（3） |
| Stage 2 | 14（23） | 16（27） |
| Stage 2.5 | 31（52） | 30（50） |
| Stage 3 | 10（17） | 10（17） |
| Stage 4 | 2（3） | 1（2） |
| Stage 5 | 0（0） | 0（0） |
| Disease duration（year） | 7.9±4.3 | 7.6±4.4 |
| Daily dose of levodopa（mg） | 591.2±284.3 | 604.7±298.4 |
| Disease assessment | ||
| HAMA score | 12.7±5.2 | 12.1±4.6 |
| HAMD score | 14.1±5.6 | 12.9±5.5 |
| PDQ-39 score | 52.8±31.7 | 52.6±34.2 |
| UPDRSⅠ | 1.9±1.8 | 2.0±1.9 |
| UPDRSⅡ | 14.8±5.1 | 14.6±6.1 |
| UPDRSⅢ | 26.3±6.8 | 25.9±5.2 |
| UPDRSⅣ | 2.9±1.9 | 2.8±2.1 |
| “On” duration（h/d） | 7.2±2.1 | 7.4±2.2 |
| “Off” duration（h/d） | 7.0±2.6 | 6.8±2.5 |
2.2 主要研究终点
ITT统计分析显示，基线期LCE组和LC组患者焦虑HAMA评分无统计学差异（12.7±5.2，95% CI：11.4~14.0和12.1±4.6，95% CI：10.9~13.3，P = 0.505），治疗12周后，2组HAMA评分都有所下降，但是LCE组相对于基线下降的数值显著高于LC组（3.6±1.3，95% CI：3.3~3.9和1.3±0.7，95% CI：1.1~1.5，P = 0.018）。
基线期LCE组和LC组患者抑郁HAMD评分也无统计学差异（14.1±5.6，95% CI：12.7~15.5和12.9±5.5，95% CI：11.5~14.3，P = 0.239），治疗12周后LCE组相对于基线的HAMD评分下降幅度显著大于LC组（5.2±1.9，95% CI：4.7~5.7和1.2±0.7，95% CI：1.0~1.4，P < 0.001）。
LCE组治疗12周后生活质量PDQ-39评分相对于基线下降幅度也显著优于LC组（14.1±7.8，95% CI：12.1~16.1和6.9±4.2，95% CI：5.8~8.0，P < 0.001）。在PP人群中，主要研究终点结果与ITT结果基本一致。
2.3 次要研究终点LCE组UPDRSⅠ~Ⅳ部分评分相对于基线的改变均高于LC组（均P < 0.05）。见表 2。LCE组清醒状态下“开”的时间相对于基线期的改善程度显著高于LC组（1.7±0.5和0.4±0.1，P < 0.001）；“关”的时间相对于基线期的下降幅度也显著高于LC组（1.4±0.4和0.3±0.1，P < 0.001）。见表 2。PP人群中次要研究终点结果也与ITT结果基本一致。
| Item | Baseline | 4 weeks | 8 weeks | 12 weeks | Change from baseline to 12 weeks | P |
| UPDRSⅠ | < 0.001 | |||||
| LCE group | 1.9±1.8 | 1.6±1.9 | 1.5±1.8 | 1.5±1.9 | 0.4±0.3 | |
| LC group | 2.0±1.9 | 2.2±2.1 | 2.0±1.8 | 1.9±2.1 | 0.1±0.1 | |
| UPDRSⅡ | 0.016 | |||||
| LCE group | 14.8±5.1 | 12.1±6.4 | 11.8±5.9 | 11.9±6.2 | 2.9±1.8 | |
| LC group | 14.6±6.1 | 13.2±5.9 | 12.8±6.2 | 12.5±5.8 | 2.1±1.8 | |
| UPDRSⅢ | < 0.001 | |||||
| LCE group | 26.3±6.8 | 21.8±4.1 | 21.1±4.8 | 20.8±5.1 | 5.5±1.6 | |
| LC group | 25.9±5.2 | 23.4±4.9 | 22.3±4.6 | 22.3±6.2 | 3.5±1.3 | |
| UPDRSⅣ | 0.012 | |||||
| LCE group | 2.9±1.9 | 2.6±1.7 | 2.4±2.1 | 2.5±2.4 | 0.4±0.3 | |
| LC group | 2.8±2.1 | 2.6±2.0 | 2.7±2.2 | 2.6±1.9 | 0.3±0.2 | |
| “On” duration（h/d） | < 0.001 | |||||
| LCE group | 7.2±2.1 | 8.1±2.4 | 8.7±2.8 | 8.9±2.9 | 1.7±0.5 | |
| LC group | 7.4±2.2 | 7.0±2.1 | 6.9±1.9 | 7.0±2.2 | 0.4±0.1 | |
| “Off” duration（h/d） | < 0.001 | |||||
| LCE group | 7.0±2.6 | 6.0±2.4 | 5.4±2.4 | 5.5±2.5 | 1.4±0.4 | |
| LC group | 6.8±2.5 | 6.5±2.1 | 6.4±2.0 | 6.5±2.4 | 0.3±0.1 | |
| P value was obtained by comparing the change values of corresponding indicators between the baseline period and 12 weeks between the two groups. | ||||||
2.4 运动症状改善与未改善患者焦虑抑郁状态分析
根据患者治疗12周后UPDRSⅡ、Ⅲ部分评分相对于基线的改善情况，进一步将患者分为运动症状改善组（改善亚组，“UPDRSⅡ部分评分改善≥10%和Ⅲ部分评分改善≥10%”）及运动症状未明显改善组（未改善亚组）。LCE组患者改善亚组39例，未改善亚组21例；LC组患者改善亚组20例，未改善亚组40例。结果显示治疗12周后LCE组患者中改善亚组焦虑HAMA和抑郁HAMD评分下降幅度均显著优于未改善亚组（均P < 0.001，表 3），表明恩他卡朋联合治疗具有间接降低焦虑、抑郁的作用。而无论改善亚组中还是未改善亚组患者中，治疗12周后LCE组HAMD抑郁评分降低幅度都优于LC组（均P < 0.001，表 4），而HAMA焦虑评分降低幅度在运动症状未改善患者中LCE与LC组无统计学差异（P = 0.183，表 4），表明恩他卡朋联合治疗具有直接降低抑郁的作用而无直接降低焦虑的作用。
| Item | Improved subgroup（n = 39） | Non-improved subgroup（n = 21） | P |
| HAMA score（W0-12） | 4.8±1.4 | 1.3±0.9 | < 0.001 |
| HAMD score（W0-12） | 6.3±2.1 | 3.2±1.4 | < 0.001 |
| Item | LCE group | LC group | P |
| Motion improved patients | |||
| HAMA score（W0-12） | 4.8±1.4 | 1.9±1.1 | < 0.001 |
| HAMD score（W0-12） | 6.3±2.1 | 2.0±0.9 | < 0.001 |
| Motion non-improved patients | |||
| HAMA score（W0-12） | 1.3±0.9 | 1.0±0.6 | 0.183 |
| HAMD score（W0-12） | 3.2±1.4 | 0.8±0.7 | < 0.001 |
2.5 安全性评价
本研究中，报告严重不良事件共3例，患者均退出试验，LCE组1例（重度感染），LC组2例（肾衰竭、重度心绞痛），均与试验药物无关。LCE组运动障碍/异动症4例（7%），幻觉3例（5%），尿色改变4例（7%），头晕2例（3%）、失眠2例（3%）、便秘、腹泻、腹痛、高血压、体质量减轻各1例（各占2%）；LC组运动障碍/异动症3例（5%），幻觉3例（5%），尿色改变0例（0%），头晕3例（5%）、失眠1例（2%）、便秘2例（3%）、腹泻、腹痛、高血压各1例（各占2%）、体质量减轻0例（0%）。LCE组尿色改变发生率高于LC组（P < 0.05），其余不良反应发生率2组无统计学差异（均P > 0.05）。
3 讨论本研究采用随机平行对照及ITT分析法评估了LCE治疗对剂末效应PD患者焦虑、抑郁及生活质量的影响。在基线期时LCE组与LC组的人口信息学特征、临床特征、临床疾病评估等均无统计学差异，因此具有可比性。本试验结果显示，（1）LCE治疗可以显著降低患者的焦虑评分、抑郁评分，提高患者生活质量。（2）LCE治疗可以显著降低患者UPDRSⅠ~Ⅳ部分评分，其中UPDRSⅠ、Ⅲ部分评分差异更大；显著提高了患者“开”的时间，缩短了患者“关”的时间。
研究[11-12]显示3.6%~40%的PD患者同时合并焦虑症状，患者的焦虑与运动症状、步伐问题、功能障碍、“开”、“关”波动等都显著相关[13-14]。同时，焦虑还对患者的生活质量有负面影响[15]。本研究结果证明LCE治疗可以显著降低患者的焦虑评分，原因可能是药物通过抑制COMT来降低患者对于精神障碍的敏感度[16]；治疗后患者其他功能障碍、运动症状等的改善使患者焦虑状态下降，即恩他卡朋可能通过直接或间接作用影响患者焦虑情况。为了进一步探索这个问题，本研究根据患者治疗12周后UPDRSⅡ、Ⅲ部分评分的相对于基线的改善情况，进一步将患者分为运动症状改善亚组及未改善亚组，结果发现治疗12周后LCE组患者改善亚组中焦虑HAMA下降幅度显著高于未改善亚组，表明恩他卡朋联合治疗具有通过改善运动功能从而间接降低焦虑的作用。而HAMA焦虑评分降低幅度在运动症状未改善患者中LCE与LC组无统计学差异（P > 0.05），表明恩他卡朋联合治疗无直接降低焦虑的作用。
抑郁在PD患者中十分常见，40%~70%的患者伴有抑郁症状[17-18]。抑郁可能和患者认知功能及运动功能的快速恶化密切相关[19]，并显著影响患者的生活质量[18-19]。但是许多研究[2, 20-21]显示，在患者出现PD前期，其抑郁发生比例就已经显著升高，抑郁是PD的独立风险因素。抑郁和PD之间的关系较为复杂，有研究[20-21]显示PD和抑郁之间可能有着共同的致病因素。本研究发现，LCE治疗显著降低了患者的抑郁评分，可能原因包括：药物直接对抑郁的改善作用（通过抑制COMT进而降低患者对于精神障碍的敏感度）；药物治疗后患者认知功能和运动功能恢复，从而改善抑郁状态。为了探索恩他卡朋对于抑郁的直接或间接影响，本研究进一步分析了运动症状改善与未明显改善对于抑郁的影响，结果发现治疗12周后LCE组患者改善亚组中抑郁HAMD下降幅度显著高于未改善亚组，表明恩他卡朋联合治疗具有通过改善运动功能从而间接降低抑郁的作用。而无论在运动症状改善组中还是在未改善组患者中，治疗12周后LCE组HAMD抑郁评分降低幅度都优于LC组，表明恩他卡朋联合治疗具有直接降低抑郁的作用。
PD患者的生活质量及社会功能的恢复是近年来PD治疗的热点[1, 22]。研究[22-23]显示除了改善患者的运动功能、认知功能等外，患者生活质量的提升也应该作为重要的疗效评估维度。本研究显示LCE治疗可以显著改善PD患者的生活质量评分，结果与以往研究[24]一致，可能原因包括：药物治疗改善了患者的运动功能，使患者较大幅度提高生活能力，从而提高了生活质量；药物治疗改善了患者的焦虑、抑郁等非运动功能，从而提高了患者生活质量。除此以外，本研究还发现LCE治疗可以显著改善患者UPDRSⅠ~Ⅳ评分，提高患者“开”的时间，缩短患者“关”的时间，与以往研究[7-9]结果一致。
综上所述，本研究证实了LCE治疗可以显著改善剂末现象PD患者焦虑、抑郁评分；可以显著提高生活质量，降低UPDRSⅠ~Ⅳ评分，延长患者“开”的时间，降低患者“关”的时间。本研究尚有一些不足之处：单中心研究；样本量较少。下一步要进行更大样本的、多中心的随机对照研究，进一步评估LCE治疗对PD患者焦虑、抑郁及生活质量中的作用。
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