急性心肌梗死(acute myocardial infacrtion, AMI)是指基于冠状动脉粥样硬化狭窄性斑块破裂、急性血栓形成, 造成冠状动脉管腔堵塞及急性冠状动脉血流完全或不完全中断, 从而导致心肌持续缺血缺氧所致心肌坏死的一种常见疾病, 分为急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST segment elevated myocardial infarction, STEMI)和急性非ST段抬高型心肌梗死(acute non-ST segment elevated myocardial infarction, NSTEMI) 2种类型。STEMI具有很高的致死率, 近来发病率逐年增加, 给社会带来了极大的卫生经济负担^[1]。随着经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治疗技术的发展, STEMI患者PCI治疗后死亡率明显下降, 但研究^[2]发现其术后1年死亡率仍高达11.4%, 表明STEMI患者预后受多方面因素的影响。

血清同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是甲硫氨酸在肝脏和肾脏代谢中的重要中间产物, 与人体的抗氧化水平和甲基化水平直接相关, 并且影响血管内皮细胞的功能^[3-4]。研究^[5]表明, 血清Hcy水平与冠状动脉粥样硬化病变的严重程度密切相关, 在心脑血管疾病的发生、发展中起着重要作用, 然而, 血清Hcy水平是否与STEMI患者的预后有关仍然存在争议^[6-7]。本研究分析PCI治疗后STEMI患者的临床资料, 并随访不良事件发生情况, 探讨血清Hcy水平对STEMI患者预后的影响, 为STEMI患者在院期间的临床干预提供依据。

1 材料与方法 1.1 研究对象及分组

回顾性纳入2012年12月至2014年10月中国医科大学附属盛京医院诊断为STEMI且行PCI治疗的患者340例。STEMI诊断符合中华医学会心血管病分会《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》标准^[8]。STEMI定义:存在＞30 min持续不缓解的典型缺血性胸痛症状, 心电图相邻2个或2个以上导联ST段抬高(肢体导联≥0.1 mV, 胸导联≥0.2 mV); 同时血清心肌损伤标志物超过正常上限的第99百方法分位数并具有动态演变过程。所有入选患者均在入院后第2天清晨空腹抽取静脉血进行血清Hcy检测, 编制血清Hcy值的受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线, 确定预测界值为19.98 μmol/L, 根据预测界值将患者分为2组:正常水平组(N-Hcy组, Hcy≤19.98 μmol/L, n=236)及高水平组(H-Hcy组, Hcy＞19.98 μmol/L, n=104)。排除标准:(1)严重肝肾功能不全; (2)患有严重代谢疾病(痛风、甲状腺功能减退); (3)重症感染; (4)恶性肿瘤; (5)血液系统疾病; (6)近期有出血倾向; (7)重大手术外伤史等抗凝禁忌以及对阿司匹林过敏。本研究符合医学伦理学标准, 并经中国医科大学附属盛京医院伦理委员会批准, 同时获得患者及家属的知情同意。

1.2 研究方法

记录入选患者的临床资料, 包括性别、年龄、吸烟、既往疾病史(高血压病、糖尿病、高脂血症、肾功能不全、脑卒中、陈旧性心肌梗死)、既往PCI、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、出院时用药情况[阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)、β受体阻滞剂]、冠状动脉病变及介入情况[左主干病变、三支病变、术前及术后心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)分级、主动脉内球囊反搏(Intra-aortic balloon pump, IABP)植入、术后应用欣维宁]、PCI术后全因死亡及主要心血管不良事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、非计划再次血运重建)。以患者出院为研究起点, 通过电话、门诊或住院方式随访所有患者术后全因死亡及主要心血管不良事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、非计划再次血运重建)。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计分析, 正态分布计量资料以x±s表示, 组间比较采用独立样本t检验; 非正态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示, 组间比较采用非参数检验Mann-Whitney U检验; 计数资料以例数(%)表示, 组间比较采用χ²检验。组间生存分析比较采用单因素、多因素Cox回归分析; 多因素Cox回归分析变量筛选采用进入法。P＜0.05 (双侧)为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 ROC曲线分析

结果显示, ROC曲线下面积为0.739 (0.659~0.819, P＜0.001), 根据ROC曲线结果确定本研究中最佳血清Hcy水平为19.98 μmol/L (敏感度为0.833, 特异度为0.745)。

2.2 2组一般情况比较

结果显示, 与N-Hcy组比较, H-Hcy组既往合并卒中(P=0.001)、肾功能不全(P=0.031)比例增高, 合并高脂血症(P=0.024)比例、住院期间LVEF (P=0.015)、出院时ACEI用药(P=0.015)比例降低。见表 1。

2.3 2组患者冠状动脉病变及介入情况

结果显示, 与N-Hcy组比较, H-Hcy组左主干病变(P=0.041)、三支病变(P=0.015)、术中植入IABP (P=0.040)比例增高。而2组术前血流TIMI 0/1级、术后血流TIMI 3级及术后使用替罗非班患者比例差异均无统计学意义(均P＞0.05), 见表 2。

2.4 2组患者预后比较

结果显示, 2组患者中位随访时间为18.2 (12~35)个月, H-Hcy组患者全因死亡和心源性死亡发生率明显高于N-Hcy组(P＜0.001)。2组在非致死性心肌梗死率及非计划再次血运重建率上差异无统计学意义(P＞0.05), 见表 3。

2.5 Hcy水平与患者预后的关系

单因素Cox分析结果显示, 血清Hcy水平与全因死亡及心源性死亡相关(均P＜0.01), 在调整既往罹患卒中、高脂血症、肾功能不全、LVEF、左主干病变、三支病变、IABP植入及出院时ACEI用药情况等因素后, 多因素Cox分析结果显示血清Hcy水平是STEMI患者PCI术后全因死亡(P=0.008)及心源性死亡(P=0.027)的独立预测因素, 见表 4。

3 讨论

我国冠状动脉粥样硬化性心脏(简称冠心病)患病率及死亡率正处于上升阶段^[1], 近年来对STEMI的机制和预后的研究受到了广泛关注。现有研究普遍认为血清Hcy与多种心脑血管疾病的发生有一定关系, 并参与AMI的病理过程。本研究通过比较不同Hcy水平患者的全因死亡及主要心血管不良事件的发生情况来探究血清Hcy水平对PCI术后STEMI患者预后的影响。结果显示, 血清Hcy水平升高的STEMI患者有更高的左主干病变及三支病变检出率, 其PCI术后全因死亡及心源性死亡发生风险更高, 表明血清Hcy水平对PCI术后STEMI患者预后具有重要的预测价值。

鄢高亮等^[9]通过对1 408例行PCI治疗的冠心病患者进行随访后发现高Hcy水平与冠心病患者冠状动脉病变严重程度相关, 而且是冠心病患者支架置入术后发生主要心脑血管不良事件的一个独立的预测因素。FU等^[10]研究660例急性冠状动脉综合征患者长期随访发现发生全因死亡及MACE患者的血清Hcy水平明显高于未发生类似事件患者, 表明Hcy水平与急性冠状动脉综合征患者长期预后相关。另外, YEH等^[11]研究还发现Hcy水平升高的患者LVEF相对较低, 预后较差。但另外一项meta分析^[12]结果并未发现高Hcy水平与冠心病风险的相关性。本研究结果与既往大部分研究结果一致, PCI术后STEMI患者中血清高Hcy水平对其长期预后有重要预测价值。

血清Hcy作为独立于冠心病传统危险因素的一种新危险因素逐渐被人们熟知, 但高Hcy导致AMI发生发展及预后的机制并未明确, 目前认为可能与以下几个方面有关:(1) Hcy代谢过程可促进氧自由基生成并诱导血管内皮损伤^[4]; (2) Hcy增加炎症反应、促进多种炎性细胞因子生成, 抑制血管内皮细胞的生长及再生, 刺激血管平滑肌细胞增殖和迁移, 最终加快动脉粥样硬化斑块形成的速度^{[3, 13]}; (3)血清高Hcy水平使血小板活化, 促进血小板黏附、聚集和释放, 增进血管收缩, 导致动脉粥样斑块形成、破坏, 从而引起血栓生成; 同时增加了PCI治疗的难度及并发症的发生率, 导致预后不良^[14]; (4)高Hcy水平引起心肌再灌注不足、降低LVEF, 从而引起左心室重构, 最终导致主要心血管不良事件发生^[15]。

综上所述, 血清Hcy水平升高的STEMI患者PCI术后全因死亡及心源性死亡发生风险更高, 血清Hcy水平是STEMI患者预后的独立预测因素。本研究为单中心回顾性研究, 且仅测量1次患者入院后血清Hcy水平, 可能会对结果造成偏移, 因此今后需要进一步研究论证。