内分泌治疗是乳腺癌术后预防肿瘤复发和转移的重要辅助疗法，雌激素受体和(或)孕激素受体阳性的乳腺癌患者口服他莫昔芬(tamoxifen，TAM)可降低乳腺癌的复发率和死亡率^[1]。TAM具有抗雌激素和弱雌激素双重效应，长期口服TAM可能引起子宫内膜间质细胞增生、水肿，继而超声显示子宫内膜增厚、不均。子宫内膜厚度是与子宫内膜恶性肿瘤相关性最高的参数^[2]。为预防乳腺癌患者口服TAM发生子宫内膜恶变，目前临床医师建议定期监测子宫内膜，如超声提示子宫内膜增厚或伴有异常回声，则行宫腔镜检查或宫腔镜电切术，甚至行子宫切除术。但术后病理常为阴性，过度检查和治疗加重了患者负担。乳腺癌患者口服TAM后出现子宫内膜增厚的诊治标准尚未确立，本文主要研究乳腺癌患者口服TAM后出现子宫内膜增厚和超声回声不均的临床意义，探讨口服TAM后发生子宫内膜恶变的高危因素，以减少过度医疗。

1 材料与方法 1.1 研究对象

收集2011年9月至2017年12月中国医科大学附属第一医院收治的乳腺癌术后口服TAM因子宫内膜异常于妇科手术治疗的患者135例，子宫内膜异常包括子宫内膜增厚或超声回声不均(伴或不伴异常子宫出血)，口服TAM剂量为10 mg/d或20 mg/d。所有患者均行手术治疗，术后标本经2名以上病理科医师确诊。本研究排除乳腺癌术后口服TAM期间更换其他药物、行双附件切除术无子宫内膜病理者。

1.2 研究方法

根据术后病理，将患者分为子宫内膜良性病变组(A组，n = 124)和子宫内膜癌前病变及恶性病变组(B组，n = 11)。比较2组患者年龄、绝经状态、体质量指数、子宫内膜厚度、异常子宫出血、口服TAM剂量、口服TAM时间、合并高血压及糖尿病等因素与子宫内膜恶变的关系。

1.3 统计学分析

采用SPSS 18.0软件处理，定量资料的比较采用t检验和Wilcoxon秩和检验，定性资料的比较采用χ²检验。多因素分析采用logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者手术情况和术后病理结果

135例患者中，行宫腔镜下子宫内膜活检术及子宫内膜病变切除术者共80例，行全子宫切除术(保留或不保留卵巢、输卵管)者共54例，行全子宫双附件及盆腔淋巴结清扫术者1例。135例患者中，术后病理提示子宫内膜不典型增生及子宫内膜恶性肿瘤11例(8.1%)，子宫内膜单纯增生14例(10.4%)，子宫内膜腺体囊性扩张3例(2.2%)，子宫内膜息肉61例(45.2%)，息肉样腺肌瘤7例(5.2%)，子宫黏膜下肌瘤4例(2.9%)，正常内膜21例(15.6%)，其他14例(10.4%)。子宫内膜恶性肿瘤中6例为高分化腺癌，1例为子宫内膜间质肉瘤。

2.2 比较2组患者的一般情况

2组患者在年龄、绝经状态、体质量指数、子宫内膜厚度、口服TAM剂量、口服TAM时间、合并高血压及糖尿病方面的差异均无统计学意义(P > 0.05)。A组异常子宫出血11例(8.87%)，B组7例(63.63%)，B组患者异常子宫出血发生率大于A组，差异有统计学意义(P < 0.001)。见表 1。

分析异常子宫出血与无异常子宫出血患者子宫内膜病变情况，异常子宫出血患者(n = 18)与无异常子宫出血患者(n = 117)均可能发生子宫内膜不典型增生及子宫内膜恶性病变，但2组患者子宫内膜非良性病变发生率的差异有统计学意义(分别为38.9%和3.4%，P < 0.001)，提示异常子宫出血患者更易罹患子宫内膜癌。

2.3 分析与子宫内膜癌相关的高危因素

口服TAM后发生子宫内膜恶性病变的潜在相关因素包括年龄、体质量指数、绝经状态、子宫内膜厚度、口服TAM剂量、口服TAM时间、合并高血压、合并糖尿病、异常子宫出血这9项。对这9项因素进行赋值，应用logistic回归方程进行统计学分析。异常子宫出血是乳腺癌患者口服TAM子宫内膜恶变的影响因素，且为危险因素(OR = 41.959，95% CI：7.295，241.339，P < 0.001)。而患者年龄、绝经状态、体质量指数、子宫内膜厚度、口服TAM剂量、口服TAM时间、合并高血压及糖尿病等因素与子宫内膜恶变无明显关系(P > 0.05)。见表 2。

3 讨论

乳腺癌术后口服TAM在降低乳腺癌复发率和死亡率的同时，还会降低对侧乳腺癌的发生率^[3]。研究^[4]表明，口服TAM治疗效果10年优于5年，更大程度降低了乳腺癌的复发。CHEN等^[5]的大样本研究表明口服TAM超过半年子宫内膜恶变率为3.88‰，对照组未口服TAM子宫内膜恶变率为1.98‰，且内膜癌风险与口服时间和患者年龄呈正相关。长期口服TAM的患者子宫内膜可能发生的病变包括子宫内膜增生、子宫内膜息肉、子宫内膜癌和子宫内膜间质肉瘤^[6]。为防止口服TAM的乳腺癌患者发生子宫内膜病变，建议患者定期监测子宫内膜，超声提示异常建议行有创检查或手术治疗，但结果良性居多，使这部分患者接受不必要的检查和治疗。美国妇产科医师学会建议筛查具有子宫内膜癌高危因素的人群，从而避免过度医疗^[7]。

3.1 子宫内膜厚度

TAM具有雌激素和抗雌激素双重作用，在乳腺癌内分泌治疗中主要发挥抗雌激素作用，而在子宫内膜中产生弱雌激素作用，可能使子宫内膜发生病变。有研究^[8]对比口服TAM的乳腺癌患者与正常人群的子宫内膜发病率，结果提示口服TAM的患者子宫内膜病变发生率为8%~36%，正常人群为0~10%，TAM相关息肉直径为5 cm，而正常人群为0.53 cm，与TAM相关的息肉恶变率为3%~10.7%，而正常人群为0.48%。子宫内膜息肉为口服TAM常见病变，TAM作用于子宫内膜，子宫内膜腺体受到持续刺激，形成囊腺性扩张样水肿或发生子宫内膜息肉^[9]。WOLFMAN等^[10]研究表明，并非所有绝经后无症状的子宫内膜息肉患者均需行手术治疗，需要根据息肉大小、年龄和其他危险因素决定是否进行干预。本研究结果显示，口服TAM患者子宫内膜病变中以子宫内膜息肉最常见，占45.2%，不典型增生与子宫内膜恶性肿瘤为8.1%，2组患者比较子宫内膜厚度的差异无统计学意义，且未发现子宫内膜息肉恶变。YASA等^[11]研究无症状绝经后女性中子宫内膜增厚对子宫内膜恶性肿瘤的诊断作用，不推荐将子宫内膜厚度作为子宫内膜癌的筛选条件。研究结果提示，乳腺癌患者口服TAM无症状子宫内膜增厚一般不需预防性手术。

3.2 异常子宫出血

异常子宫出血为子宫内膜癌的高危因素，口服TAM患者也不例外。JEON等^[12]回顾性分析120例绝经前口服TAM的乳腺癌患者子宫内膜病变的高危因素，阴道异常流血是唯一与内膜病变有关的危险因素。2016年英国皇家妇产科医师学会与不列颠妇科内镜学会联合发布的子宫内膜增生管理指南中提到，口服TAM患者应该了解药物对子宫内膜的影响，用药期间出现异常子宫出血需立即告知医生。SACCARDI等^[13]的研究表明，对于乳腺癌口服TAM低危和无异常子宫出血的患者，监测子宫内膜可与普通人群相同。本研究中A组异常子宫出血11例(8.87%)，B组7例(63.63%)，B组患者异常子宫出血发生率大于A组(P < 0.001)，且异常子宫出血患者发生子宫内膜恶性病变发生率为38.9%，明显高于无异常子宫出血患者(3.4%)，提示乳腺癌患者口服TAM出现异常子宫出血与子宫内膜恶变有关。

本研究在超声提示子宫内膜异常的情况下进行分析，术后病理以子宫内膜良性病变为主，无子宫内膜息肉恶变病例，子宫内膜癌前病变与子宫内膜恶性病变发生率较低(8.1%)。术后病理子宫内膜良性病变组124例患者中，行宫腔镜检查术及宫腔镜子宫内膜病变切除术80例，行子宫切除术44例，其中21例患者乳腺外科建议行去势治疗，行全子宫双侧卵巢输卵管切除术。对于子宫内膜良性病变，子宫全切除术加重患者身体和经济负担，不应作为首选治疗方案。乳腺癌患者口服TAM怀疑子宫内膜病变可选用宫腔镜诊治。宫腔镜是直观的微创检查方式，可全面观察整个宫腔，同时可以活检可疑病变。研究^[14]表明，宫腔镜检查子宫内膜恶性肿瘤敏感度为97%，检查子宫内膜息肉和黏膜下肌瘤敏感度和特异度可达100%。乳腺癌口服TAM无症状患者出现子宫内膜异常，可定期复查，如超声提示子宫内膜异常伴异常子宫出血应首选宫腔镜明确内膜病变性质。无生育要求的子宫内膜良性病变患者且无子宫切除指征，可选择宫腔镜子宫内膜电切术，全子宫切除术不应做为首选方案。

综上所述，乳腺癌术后口服TAM患者可能出现子宫内膜增厚或超声回声不均，异常子宫出血为子宫内膜恶变的高危因素。口服TAM后超声提示子宫内膜增厚或超声回声不均同时伴异常子宫出血的乳腺癌患者子宫内膜恶变率接近40%，若无异常子宫出血子宫内膜恶变率不足4%。因此，乳腺癌患者口服TAM后出现异常子宫出血需高度警惕子宫内膜恶变，首选宫腔镜明确病变性质，无异常子宫出血者，建议定期复查，避免过度医疗。