克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是病因和机制尚未十分明了的消化道慢性炎症反应。临床症状主要表现为腹痛、腹泻、体质量下降等，可累及口腔至肛门的全消化道任何部位，造成肠壁全层损伤，发病部位常位于末段回肠及右半结肠，合并外周关节炎、结节性红斑、肛周病变等肠外病变，部分患者以肛周病变、瘘管为首发症状。主要发病于青春后期及成年初期，男性发病率略高于女性，在中国发病率呈上升趋势。目前大多数CD患者采用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物进行传统治疗，但大部分患者临床疗效不佳，且治疗周期长，病情缓解后仍反复发作。以往研究^[1-2]表明，CD患者的肠黏膜、血液及粪便中有高于正常浓度的抗肿瘤坏死因子，在CD炎症反应的发生发展过程中起重要作用。抗肿瘤坏死因子的单克隆抗体英夫利西单抗(infliximab，IFX)可以抑制肠道炎症反应，在国外用于CD的治疗已近20年，对活动性及瘘管型CD有明显疗效^[3-5]。IFX在我国应用的时间近10年，国内也有研究探讨该药物治疗CD的效果。本研究回顾分析了42例应用传统药物疗效差或复发的CD患者应用IFX治疗的临床资料，对其症状改善、黏膜愈合及促进肛瘘闭合等方面的疗效和药物的安全性进行评估。

1 材料与方法 1.1 研究对象

选择2012年3月至2016年9月于中国医科大学附属第一医院消化内科住院治疗的42例传统药物疗效差或再次复发的活动性CD患者，均应用IFX治疗至少3次。其中男性26例，女性16例，平均年龄(28.86±11.26)岁，合并肛瘘者7例。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准

(1)年龄15岁及以上；(2)临床表现及内镜、病理结果均符合2012年我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见^[6]的CD患者；(3)传统药物(包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素)规范治疗后无明显缓解或缓解后再次复发；(4)初次治疗前CD活动指数(CD active index，CDAI)评分 > 220分。

1.2.2 排除标准

(1)年龄 < 15岁；(2)有活动性感染如结核病、肝炎及其他潜在感染患者；(3)患有严重心脏器质性疾病、肝功异常及恶性肿瘤患者。

1.3 治疗方法

在第0、2、6周分别予患者以5 mg/kg IFX静脉滴注进行诱导治疗，之后每8周静脉滴注1次进行维持治疗，滴注前常规予抗过敏药物。

1.4 效果评定

1.4.1 CDAI评分

CDAI评分 < 150分为静止期，≥150分为活动期，151~220分为轻度，221~450分为中度，> 450分为重度。如果患者经过治疗后CDAI评分下降≥70分或下降≥原总分的25%视为有效，CDAI下降至 < 150视为缓解。

1.4.2 血清学指标评价

观察患者应用IFX前以及用药后第14周、第38周血红蛋白浓度(hemoglobin，HGB)、血小板(platelet，PLT)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清白蛋白(serum albumin，ALB)变化。

1.4.3 肛瘘疗效评估

根据SANDS的瘘管治疗疗效评估标准。完全缓解，瘘管消失；部分缓解，瘘管开口有所缩小或瘘管口渗出液量减少50%以上；无缓解，瘘管口未见缩小、渗出液量无明显减少或出现新发瘘管。本研究将完全缓解及部分缓解视为IFX治疗有效，并记录缓解时间。

1.4.4 肠黏膜愈合程度评估

目前CD内镜严重程度指数和CD简化评分常被用评估CD镜下严重程度。但由于本研究中肠镜检查由不同医生完成，尤其是IFX治疗前的肠镜结果来自多家医院，且有些患者当时肠道炎症较重未完成全结肠检查，难以对患者应用IFX前后的肠镜结果做出客观、准确的评分，所以本研究未对肠镜结果做出评分，但对肠镜结果给出简要说明。

1.5 药物安全性评估

观察患者在IFX治疗及随访期间发生的不良反应，从而评估药物安全性。

1.6 统计学分析

应用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计量资料以x±s表示，2组间的比较采用t检验，计数资料用频数(百分比)表示，2组间的比较采用χ²检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料

42例患者中，男26例，女16例，最大年龄42岁，最小年龄15岁，平均年龄(28.86±11.26)岁，CDAI评分均 > 235分。消化道出血5例，合并肛瘘7例，2例合并类风湿性关节炎。

2.2 药物应用情况

2.2.1 IFX应用情况

根据IFX药品说明书，予5 mg/kg剂量静点，42例患者均用药至少3次，其中21例患者用药达到6次。统计治疗14周和治疗38周时的HGB、PLT、ESR、CRP、ALB及CDAI。

2.2.2 合并用药情况

IFX治疗前应用5-氨基水杨酸、激素、硫唑嘌呤的患者例数分别为38、31、4例，IFX治疗过程中合并应用5-氨基水杨酸、激素、硫唑嘌呤的患者例数分别为32、28、26例。

2.3 治疗效果评估

2.3.1 临床症状

42例患者接受IFX治疗后腹痛、腹泻、发热症状均缓解，治疗第6周后患者体温均恢复正常。治疗14周后CDAI评分由253.5±51.7下降至131.4±34.6，39例患者达到临床有效，其中34例患者达到临床缓解。5例消化道出血患者中3例好转，1例患者第14周出现下消化道大出血并行肠镜下止血后停药，1例患者第22周因着凉再发腹痛、腹泻、发热及消化道间断出血，合并肺部感染逐渐加重，出现消化道大出血，病情较危重无法耐受内镜止血及外科手术，因失血性休克死亡。21例患者应用IFX达到6次，均临床有效，CDAI评分由299.4±60.8下降至107.3±33.9，症状改善均未复发，生活质量得到明显提高。见表 1。

2.3.2 血清学指标

42例患者经IFX治疗14周后，CRP、ESR、PLT均明显下降，ALB明显上升，差异有统计学意义(P < 0.05)。HGB升高，但差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。

21例患者应用IFX治疗38周，治疗后CRP、PLT均明显降低，HGB、ALB均明显上升，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。

2.3.3 肛瘘的治疗效果

第14周时7例肛瘘患者中3例完全缓解，瘘管消失，无渗出液渗出，另外4例部分缓解，瘘管口较前缩小，渗出液也明显减少；第38周时4例部分缓解的患者中有1例完全缓解，另外3例患者应用IFX未足6次，其中1例死亡，另2例肛瘘未闭合。

2.3.4 肠黏膜愈合程度

15例患者经IFX治疗前后均行内镜检查，其中9例为结肠型，6例为小肠结肠型。15例中8例复查肠镜的时间为IFX治疗后14~38周间；另外7例患者复查的时间超过1年(已停用IFX)。肠镜结果提示未复发，既往溃疡病灶面积缩小、消失或被瘢痕替代，有些患者肠黏膜上见大量的炎性息肉，见图 1。

2.4 安全性评价

42例患者在治疗过程中共发生5次不良反应。2例患者分别于第3次和第4次滴注IFX过程中出现呼吸困难、血压下降、皮疹等过敏表现，经静推肾上腺素、补液等治疗后好转。1例患者在第3次滴注IFX后出现血小板减少，遂停药，患者出院后一直口服升血小板药物对症治疗，但未对血小板缺乏的原因进一步确诊，现已随访患者13个月，化验提示血小板已升至正常。2例患者在用药期间出现了肺部感染，其中1例出现在第3次滴注IFX后，抗炎治疗后好转，另外1例在IFX治疗第5次后1个月出现消化道大出血而死亡。未观察到活动性肺结核、心衰、肝功能和肾功能损伤、神经脱髓鞘等不良反应。

3 讨论

IFX是首个经美国食品与药品管理局批准上市的抗肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α，TNF-α)生物制剂，TNF-α是重要的炎性因子，主要由活化的单核—巨噬细胞及T细胞产生，可促进中性粒细胞的吞噬作用。在活动性CD患者的病变黏膜组织、血液、粪便中均发现较高浓度的TNF-α，该因子与肠黏膜的病变相关^[7]。研究^[8]表明，IFX除了可以与TNF-α特异性结合缓解炎症反应外，还可以修复活动期CD患者被破坏的肠道黏膜屏障，诱导单核—巨噬细胞以及T细胞的凋亡，降低肠黏膜内白细胞水平。

本研究结果显示，对于经传统药物治疗效果不佳及复发的活动性CD患者，IFX具有较好的效果，可快速缓解症状，促进病变肠黏膜愈合及瘘管的恢复。本研究中患者用药后第2天症状即可缓解，治疗第6周患者体温均恢复正常，腹痛、腹泻症状明显改善。患者治疗后14周CRP、ESR、PLT均较前下降，说明炎症程度减轻，而HGB和ALB的升高说明患者的消耗状态减轻。

有研究^[9]表明IFX可以减少患者激素用量。本研究中42例患者在初次接受IFX治疗时有28例患者仍接受激素治疗，截至第14周均脱离激素治疗，且未再次应用。本研究中21例患者在应用3次IFX后因病情好转由IFX过度为硫唑嘌呤治疗，经随访得知这21例患者已应用硫唑嘌呤半年至三年余，均未复发。国外及国内均有研究^[10]表明在患者接受IFX治疗期间，应用免疫抑制剂对其进行联合治疗可以取得更好的效果，且免疫抑制剂治疗CD起效缓慢，可以应用IFX使患者病情得到缓解后改为免疫抑制剂进行维持治疗。

大约1/3的CD患者合并肛周病变且需手术治疗。本研究表明，IFX治疗可以促进瘘管的闭合。而且研究总结出IFX药物剂量与瘘管愈合率呈正比^[11]，IFX配合肠内营养可提高瘘管愈合率^[12]，术后继续应用IFX可改善远期预后^[13]。

本研究中7例合并肛瘘的患者经IFX治疗均有效，部分患者虽经IFX治疗，仍需进一步外科手术。有荟萃分析显示，经IFX治疗的患者手术治疗后血栓事件、败血症、吻合口瘘的风险有所增加^[14]。

值得注意的是，部分CD患者对IFX的治疗反应差，即所谓的失应答，分为原发性失应答、继发性失应答及停药后再次使用失应答^[15]。原发性失应答即治疗初始即无效，本研究中有3例患者治疗应用IFX第14周CDAI评分显示无效。继发性失应答是指IFX的维持治疗期间，疾病出现复发，本研究中出现消化道出血死亡的病例即可归于此类。停药后再次使用失应答指一些患者因各种原因停用IFX治疗一段时间后原本缓解的病情出现了复发，但再次使用IFX却出现失应答。有研究^[16]表明以下因素提示患者对IFX具有良好的应答：年轻、不吸烟、病程短、病变局限在结肠等。

IFX疗效较确切，但安全性同样需要关注。常见不良反应有输液反应、感染、恶性肿瘤或淋巴瘤。本研究所有患者滴注IFX前均肌注地塞米松。其中有2例患者出现过敏反应，表现为面色苍白、皮疹、呼吸困难、血压下降，静推肾上腺素及补液后快速缓解。2例患者在治疗期间出现肺部感染，1例抗炎治疗后好转，1例死亡。随访期内未发现恶性肿瘤发病。1例患者治疗期间出现血小板减少而停药，是否与IFX相关尚不能证实。

综上，应用IFX治疗中重度CD疗效确切，不良反应少，安全性高。但仍需进一步长期随访以明确远期疗效和并发症的发生。