骨关节炎（osteoarthrits，OA）可能与年龄、肥胖、炎症、运动创伤、遗传等因素有关^[1]，颞下颌关节（temporomandibuar joint，TMJ）OA还与关节盘前移位、解剖异常、咬合的改变相关^[2]。长期以来OA被认为是一种以关节软骨退变为主的疾病^[3]，但是软骨下骨改变在OA的发生和发展中的作用，近年来已引起了越来越多学者的注意，软骨下骨的重要性得到了公认。TMJOA是口腔颌面部颞下颌关节紊乱病最严重的类型，发病率较高。主要病理特征以渐进性髁突软骨退变为主，伴有软骨下骨硬化^[4]。TMJOA能够导致严重的关节疼痛和关节运动障碍，影响患者的生活质量^[5]。TMJOA确切的发病机制及病程尚不清楚。目前，软骨下骨已被认为是非常有潜力的治疗OA的靶点^[6]。因此，了解OA软骨下骨的病理改变及其机制，有利于为该病的治疗提供思路。本研究对软骨下骨在OA中的病理改变及其机制的进展情况进行综述。

1 软骨下骨的结构和功能

软骨下骨位于软骨下方，一般关节软骨下骨包括软骨下骨板和骨小梁两部分^[7]。软骨下骨板是一层薄薄的皮质层，位于钙化软骨层下方，它具有显著的孔隙，为关节软骨和软骨下骨之间的直接联系提供了途径^[8]。TMJ髁突表面由软骨和软骨下骨覆盖，与四肢骨关节不同，软骨下骨板不明显，髁突软骨下骨^[9]主要由骨小梁和骨髓腔组成，软骨下骨小梁直接伸入到软骨中，含有丰富的血管和神经，有细小分支进入钙化软骨层。深入研究软骨下骨的结构及其OA病变过程中的变化，有利于进一步明确OA进程及其发病机制。

软骨下骨和关节软骨形成一个紧密的组合功能单位称为“骨软骨结” ^[10]，作为一个功能整体维持关节内环境的平衡^[11]。软骨下骨的骨小梁在正常的关节中发挥重要的减震和支持性作用，也可能对软骨的营养供应和代谢起重要的作用^[12]。

2 OA软骨下骨重塑

骨重塑在功能上允许骨组织能够适应不断变化的机械力和代谢的需求。异常骨重塑也是骨坏死和许多其他骨骼疾病的基础^[13]。在正常生理条件下，软骨下骨的骨重塑通过成骨细胞的成骨活性和破骨细胞降解活性维持一个动态平衡^[14]。在OA的病程发展过程中动态平衡破坏，成骨细胞代谢活动改变，软骨下骨从而出现结构上的改变^[15]。OA软骨退化的进程与软骨下骨的骨重塑和硬化密切相关。OA中的软骨下骨存在双向改建现象，骨重塑的速率也是变化的^[16]。OA中软骨下骨重塑包括了早期骨周转率增加、微骨折以及后期新生血管形成和骨硬化。早期OA软骨下骨发生骨吸收，骨重塑增加^[17]，骨重塑部位的骨周转率增加，软骨下骨板厚度减少^[18]，晚期OA骨吸收减少而骨形成增加。随着退化增快软骨下骨重塑发生在骨周转率减少、软骨下硬化、钙化软骨增厚和骨小梁变薄4个主要过程中^[19]。

3 OA软骨下骨组织学特征和分级

软骨下骨在OA的整个过程中发生明显的形态学变化，早期骨量丢失，随后骨小梁厚度增加，最终在后期阶段松质骨塌陷^[20]。过去OA常常被认为是关节软骨疾病，因此关于该疾病的组织学分级也主要体现在关节软骨方面。目前最常用的评级方法是标准化的OARSI分级系统^[21]。然而，软骨下骨组织学特征在组织学分级表中只表现出较差的特征，并没有明确的分级，特别是在低的OARSI等级。

2014年，NAKASA等^[22]采用CT扫描分析11例踝关节OA患者软骨下骨板厚度，并与11例健康者进行对照。研究表明软骨下骨板厚度与踝关节OA软骨退化相关。PARK等^[23]对67例接受关节置换手术患者的股骨远端髁突标本进行扫描，指出膝关节OA软骨下骨微结构改变与软骨组织学改变存在相关性。FINNILÄ等^[24]采集14例接受膝关节置换手术患者的胫骨，制备了25个骨软骨样本以研究膝关节OA软骨下骨组织学分级。采用微计算机断层扫描、常规结构参数和3D扫描，分析软骨下骨板和骨小梁骨参数。对样品进行组织学分析并采用标准化的OARSI分级系统评分，同时比较每个骨参数和OA严重程度所对应的OARSI评分结果。结果显示随着OARSI等级的增加，OA软骨下骨板随着特定骨表面的减少而变厚，说明OA关节软骨下骨的病理表现与OARSI等级存在相关性。

近年来，有学者研究OA不同阶段软骨下骨的组织学变化，并提出了简单的分级。AHO等^[25]随机选取20例接受全膝关节置换手术的OA患者，从胫骨骨板采集骨软骨标本进行组织学分析。采用标准化的OARSI分级系统对软骨退化进行评估，同时提出了1种新的4级分级系统来说明软骨下骨的组织学变化，0级，软骨下骨无明显改变或非常早期的OA改变，无明显硬化，软骨下骨板薄；1级，轻度软骨下骨硬化，骨量增加。软骨下骨连接骨髓与关节软骨的开放连接仍然存在。骨小梁增厚，软骨下骨骨板存在一些结构上的变化；2级，软骨下骨硬化和体积明显增加，可见软骨下骨板中的纤维颤动，无骨髓与关节软骨；3级，OA后期阶段，软骨下骨严重硬化，骨量增加，关节软骨缺失，软骨下骨板扁平。同时通过测量未钙化和钙化软骨以及软骨下骨板的厚度，进一步定量分析了软骨下骨组织的病理变化。另外，利用局部二元模式（local binary patterns，LBP）的方法，对钙化软骨骨界面进行了内部结构的分析。结果显示软骨下骨随着软骨退化的OARSI分级发生显著变化，与其关系非常密切。随着软骨层厚度降低，以LBP为单位测量的软骨下板厚度和方向下降；中度OA样本中，钙化软骨厚度最高。同时指出软骨下骨重建是OA早期软骨退化的基本因素。

4 软骨下骨转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号通路与OA

信号通路调控异常在OA软骨下骨和软骨病变中起着重要的作用。近年来，软骨下骨相关分子信号通路的研究也逐渐增多^[26-27]。

TGF-β信号通路在生理和病理条件下调节软骨细胞和骨细胞的活性^[28]，并且维持着关节软骨和软骨下骨的体内平衡^[29]。近年来TGF-β信号通路在OA的发病机制中的作用引起越来越多的关注，已被证明是治疗OA的潜在靶标^[29-31]。

TGF-β在OA软骨下骨中的作用主要体现在TGF-β作为耦合因子能够诱导间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）迁移到骨吸收位点。已有研究^[32]证实软骨下骨异常TGF-β信号通路诱导鼠膝关节软骨下骨异位骨岛形成。不同类型的OA动物模型^[33]进一步证明了抑制TGF-β信号转导能够抑制软骨下骨MSC向骨吸收位点的迁移，减缓软骨下骨的病理变化，提高软骨下骨的骨质量。

另外，TGF-β1异常表达可以导致软骨下骨异常骨重塑，研究表明OA软骨下骨TGF-β1活性明显升高，异常机械负荷也会导致软骨下骨TGF-β1激活^[34]。高浓度的活性TGF-β1积累刺激软骨下骨骨髓MSC和骨祖细胞数量增加，最终导致异常骨和血管的形成，从而加剧了OA的进程。这就说明软骨下骨中骨细胞和骨祖细胞数与活性TGF-β1成正相关，OA软骨下骨中过度骨形成与TGF-β1活性密切相关。

5 结语

髁突软骨和软骨下骨作为功能整体相互影响^[35]。OA中软骨下骨改变是发生在软骨退变之前还是继发于软骨损伤尚存争议^[36]，但可以肯定的是软骨下骨变化与关节疾病发展密切相关，软骨下骨在OA发病中起着重要的作用^[37]。因此，在未来的研究中观察软骨下骨改变，深入研究OA软骨下骨从细胞到组织的病变机制和病理变化，进而控制软骨下骨异常代谢、改善软骨下骨重塑，使OA能够早期诊断和早期治疗。