中国医科大学学报  2018, Vol. 47 Issue (1): 67-72

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谭昭, 李文歌
TAN Zhao, LI Wenge
2型糖尿病患者血清尿酸及尿微量白蛋白水平与慢性血管并发症的相关性
Correlation of Serum Uric Acid and Microalbuminuria with Chronic Vascular Disease in Type 2 Diabetes Mellitus
中国医科大学学报, 2018, 47(1): 67-72
Journal of China Medical University, 2018, 47(1): 67-72

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收稿日期:2017-03-09
网络出版时间:2017-12-20 14:30
2型糖尿病患者血清尿酸及尿微量白蛋白水平与慢性血管并发症的相关性
谭昭 , 李文歌     
中日友好医院肾内科, 北京 100029
摘要目的 评估2型糖尿病患者(T2DM)血清尿酸(SUA)及尿微量白蛋白(MAU)水平与慢性血管并发症的相关性。方法 研究共纳入892例T2DM患者。慢性血管并发症包括冠状动脉疾病(CAD)、脑血管疾病(CVD)、糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)和糖尿病周围神经病变(DPN)。结果 随着SUA和MAU水平的升高,慢性血管并发症的发生率逐渐升高。SUA的水平与CAD、CVD、DN、DR、DPN以及总慢性血管发生率呈正相关,而MAU的水平与CAD、CVD、DR、DPN以及总慢性血管发生率呈正相关。多因素逻辑回归分析显示,患者SUA水平可以独立预测CAD、CVD、DN、DR、DPN以及总慢性血管疾病的发生风险,而MAU水平可以独立预测CAD和CVD的发生风险。结论 SUA和MAU水平可以作为T2DM患者慢性血管并发症发生风险的可信的预测标志物。
关键词血清尿酸    尿微量白蛋白    2型糖尿病    慢性血管并发症    
Correlation of Serum Uric Acid and Microalbuminuria with Chronic Vascular Disease in Type 2 Diabetes Mellitus
TAN Zhao , LI Wenge     
Department of Nephrology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China
Abstract: Objective To assess the correlation of serum uric acid (SUA) and microalbuminuria (MAU) with chronic vascular disease in type 2 diabetes mellitus (T2DM).Methods The study enrolled 892 T2DM patients. The association of different SUA and MAU levels with the incidence of chronic vascular disease was evaluated. Chronic vascular disease included coronary artery disease (CAD), cerebrovascular disease (CVD), diabetic nephropathy (DN), diabetic retinopathy (DR), and diabetic peripheral neuropathy (DPN).Results With increasing levels of SUA and MAU, the incidence of chronic vascular disease increased. In addition, the level of SUA was positively correlated with the incidence of CAD, CVD, DN, DR, DPN, and total chronic vascular disease, while the MAU level was positively associated with the incidence of CAD, CVD, DR, DPN, and total chronic vascular disease. Multivariate logistic regression analysis revealed that SUA level was an independent predictive risk factor for patients with concurrent CAD, CVD, DN, DR, DPN, and total chronic vascular disease, and MAU level independently predicted the risk of CAD and CVD.Conclusion The levels of SUA and MAU may be reliable biomarkers for prediction of the risk of chronic vascular disease in T2DM patients.

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)以胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足为特征,是一种世界性流行病[1]。研究[2]显示,T2DM患者发生慢性血管病变的风险显著高于普通人群,若最终发展为心力衰竭,则预后往往较差。尿酸(uric acid,UA)是人体内嘌呤代谢的终末产物,已有研究[3]表明,血清尿酸(serum uric acid,SUA)水平在心血管疾病患者中显著升高,并且与心血管疾病患者的死亡风险相关。尿微量白蛋白(microalbuminuria,MAU)是一个与血管功能失调相关的标记物,研究[4]显示,MAU与动脉粥样硬化的发病相关。然而,目前SUA以及MAU在T2DM患者慢性血管并发症发生中的作用尚不明确,因此,本研究旨在评估T2DM患者中SUA以及MAU水平与慢性血管并发症发生风险的相关性。

1 材料与方法 1.1 研究对象

本研究为横断面研究设计,共纳入2015年3月至2016年11月在中日友好医院就诊的T2DM患者892例。纳入标准:年龄 > 18周岁;参考2003年专家委员会糖尿病诊断分类标准,诊断为T2DM。排除标准:正在服用可能影响SUA水平的药物(利尿剂、水盐酸类药物、别嘌呤醇、非布司他等);合并严重肝肾功能异常;合并感染;有痛风史、恶性肿瘤史、严重感染史;处于妊娠或哺乳阶段。所有患者均签署了纸质版知情同意书,本研究获得中日友好医院伦理委员会同意和批准。

1.2 评估指标

患者符合入排标准纳入研究后,均进行相关慢性血管并发症检查,并由内分泌专家和相关领域专家共同筛查和评估糖尿病累及慢性血管并发症。慢性血管并发症包括:冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)、脑血管疾病(cerebrovascular disease,CVD)、糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)和糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)。

记录患者的人口学、临床及生化指标特征,包含年龄、性别、体质量指数(body mass index,BMI)、糖尿病(diabetes mellitus,DM)病程、吸烟、饮酒、SUA、MAU、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)、患者高血压史以及合并用药信息,以综合评估患者特征与慢性血管并发症风险的关联性。

将SUA水平由低到高划分为4个区段(Ⅰ~Ⅳ),分别为区段Ⅰ,SUA≤7 mg/dL(SUA正常值参考2016年欧洲抗风湿病联盟EULAR痛风管理推荐[5]);区段Ⅱ~Ⅳ按照SUA > 7 mg/dL的人群均分为3个组,即区段Ⅱ,SUA > 7 mg/dL~8.1 mg/dL;区段Ⅲ,SUA > 8.1 mg/dL~8.9 mg/dL;区段Ⅳ,SUA > 8.9 mg/dL。

将MAU水平由低到高划分为3个区段(Ⅰ~Ⅲ),参考Klausen等[6]2005年对于微量蛋白尿的定义,分别为区段Ⅰ,MAU≤30 mg/g Cr(MAU正常值);区段Ⅱ,MAU > 30 mg/g Cr~300 mg/g Cr(MAU阳性);区段Ⅲ,MAU > 300 mg/g Cr(大量MAU)。由于DN的诊断主要依赖于MAU的水平,因此本研究中无必要进行MAU与DN的关联分析。

1.3 统计学分析

本研究采用SPSS 21.0进行所有数据的统计分析。数据以x±s、中位值(25~75分位值)或频数(百分比)表示。不同SUA以及MUA水平患者间的CAD、CVD、DR、DN、DPN以及总慢性血管并发症发生率的差异采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic,ROC)进行SUA与MAU水平对于慢性血管并发症风险预测价值分析。使用单因素、多因素逻辑回归分析评估SUA与MAU对于慢性血管并发症发生风险的独立预测作用,其中多因素逻辑回归中的因素包含的CAD、CVD、DR、DN、DPN以及总慢性血管并发症。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 受试者特征

892例T2DM患者年龄为(51.5±12.6)岁,其中男342例、女550例,DM病程为9.8(6.5~14.2)年。SUA和MAU值分别为7.17(6.31~8.52)mg/dL和26.65(13.58~233.49)mg/g Cr。见表 1

表 1 受试者人口学、临床、生化指标等特征 Tab.1 Demographic, clinical, and biochemical data of participants
Charateristic T2DM patients(n = 892)
Age(year) 51.5±12.6
Gender(male/female) 342/550
BMI(kg/m2 25.8±5.3
DM duration(year) 9.8(6.5-14.2)
Smoking [n(%)] 187(20.9)
Drinking [n(%)] 705(79.0)
Hypertension [n(%)] 626(70.2)
SUA(mg/dL) 7.17(6.31-8.52)
MAU(mg/g Cr) 26.65(13.58-233.49)

2.2 慢性血管并发症发生率

T2DM患者中有454例患者发生慢性血管并发症,总体慢性血管并发症发生率为50.9%,其中,CAD21.1%,CVD5.7%,DN43.7%,DR24.4%,DPN14.6%。

2.3 SUA和MAU水平与慢性血管并发症发生风险的关系

T2DM患者中,随着SUA水平的升高,CAD、CVD、DN、DR、DPN以及总慢性血管并发症发生率也显著升高(均P < 0.001),见表 2。随着MAU水平的升高,CAD、CVD、DR、DPN以及总慢性血管并发症发生率也显著升高(均P < 0.001),见表 3

表 2 SUA水平与T2DM患者慢性血管并发症的关联 Tab.2 Correlation of SUA levels with the incidence of chronic vascular disease in T2DM patients
Incidence SUA≤7 mg/dL 7 mg/dL < SUA≤8.1 mg/dL 8.1 mg/dL < SUA≤8.9 mg/dL SUA > 8.9 mg/dL P
CAD(%) 6.3 14.6 34.0 53.5 < 0.001
CVD(%) 1.7 3.8 13.8 10.1 < 0.001
DN(%) 21.4 56.3 64.2 69.2 < 0.001
DR(%) 13.9 25.3 34.6 40.9 < 0.001
DPN(%) 5.3 18.4 25.2 24.5 < 0.001
Total(%) 28.4 63.3 74.2 74.2 < 0.001

表 3 MAU水平与T2DM患者慢性血管并发症的关联 Tab.3 Correlation of MAU levels with the incidence of chronic vascular disease in T2DM patients
Incidence MAU≤30 mg/g Cr 30 mg/g Cr < MAU≤300 mg/g Cr MAU > 300 mg/g Cr P
CAD(%) 7.8 27.2 53.0 < 0.001
CVD(%) 1.8 10.3 11.4 < 0.001
DR(%) 15.9 31.3 41.0 < 0.001
DPN(%) 7.6 22.8 24.7 < 0.001
Total(%) 34.1 70.5 75.3 < 0.001

2.4 SUA和MAU水平与患者慢性血管并发症个数的关系

随着SUA和MAU的升高,患者合并慢性血管并发症出现个数也显著升高(均P < 0.001)。见表 4

表 4 SUA水平、MAU水平与患者慢性血管并发症个数的关系(x±s Tab.4 Correlation of SUA levels and MAU levels with the number of chronic vascular diseases (x±s)
Parameter SUA≤7 mg/dL 7 mg/dL < SUA≤8.1 mg/dL 8.1 mg/dL < SUA≤8.9 mg/dL SUA > 8.9 mg/dL P MAU≤30 mg/g Cr 30 mg/g Cr < MAU≤300 mg/g Cr MAU > 300 mg/g Cr P
Number of chronic vascular diseases 0.49±0.62 1.18±0.89 1.73±0.95 1.97±0.92 < 0.001 0.61±0.73 1.51±0.95 1.99±0.92 < 0.001

2.5 SUA和MUA水平预测慢性血管并发症的价值

ROC曲线分析表明,SUA水平对于慢性血管并发症发生风险预测价值好(图 1),其中SUA预测患者并发CAD、CVD、DN、DR、DPN的曲线下面积(area under curve,AUC)分别为0.763,95%CI:0.723~0.803;0.698,95%CI:0.629~0.767;0.730,95%CI:0.696~0.763;0.662,95%CI:0.620~0.704;0.693,95%CI:0.646~0.739。最后,SUA水平对于预测患者总体慢性血管的发生的AUC为0.722,95%CI:0.688~0.756。

A, the predictive value of SUA level for CAD; B, the predictive value of SUA level for CVD; C, the predictive value of SUA level for DN; D, the predictive value of SUA level for DR; E, the predictive value of SUA level for DPN; F, the predictive value of SUA level for total chronic vascular disease. 图 1 SUA水平在预测慢性血管并发症风险中作用的ROC分析 Fig.1 ROC analysis of SUA level for prediction of the risk of chronic vascular disease

采用单因素逻辑回归模型分析患者SUA水平对患者发生慢性血管并发症的影响,结果显示,SUA水平与患者并发CAD、CVD、DN、DR、DPN以及总慢性血管疾病(均P < 0.001)的结果显著相关,见表6。进一步采用多因素逻辑回归模型分析显示,患者SUA水平可以独立预测CAD(P < 0.001)、CVD(P = 0.020)、DN(P = 0.005)、DR(P < 0.001),DPN(P < 0.001)以及总慢性血管疾病(P < 0.001)的发生风险。T2DM患者的MAU水平对于慢性血管并发症的预测作用同样较好,其中MAU预测患者并发CAD、CVD、DR、DPN的AUC分别为:0.768(95%CI:0.729~0.806);0.703(95%CI:0.631~0.775);0.643(95% CI:0.600~0.686);0.650(95%CI:0.598~0.702)。而MAU对于总体慢性血管并发症的AUC为:0.693(95%CI:0.658~0.728)。见图 2

A, the predictive value of MAU level for CAD; B, the predictive value of MAU level for CVD; C, the predictive value of MAU level for DR; D, the predictive value of MAU level for DPN; E, the predictive value of SUA level for total chronic vascular disease. 图 2 MAU水平在预测慢性血管并发症风险中作用的ROC分析 Fig.2 ROC analysis of MAU level for prediction of the risk of chronic vascular disease

Cox单因素回归分析显示,MAU水平可以预测T2DM患者的CAD、CVD、DR、DPN以及总慢性血管并发症的发生风险(均P < 0.001);进一步采用Cox多因素回归分析,结果表明T2DM患者的MAU水平可以独立预测CAD(P = 0.008)和CVD(P = 0.026)的发生风险,见表 5

表 5 单因素、多因素逻辑回归分析SUA、MUA预测慢性血管并发症发生风险的作用 Tab.5 Univariate and multivariate logistic regression analysis of SUA and MAU for prediction of the risk of chronic vascular disease
Item Univariate logistic regression Multivariate logistic regression
P OR 95% CI P OR 95% CI
Low High Low High
CAD
  SUA < 0.001 1.736 1.550 1.944 < 0.001 1.401 1.159 1.693
  MAU < 0.001 1.003 1.003 1.004 0.008 1.002 1.000 1.003
CVD
  SUA < 0.001 1.365 1.171 1.591 0.020 1.195 1.028 1.388
  MAU < 0.001 1.002 1.001 1.003 0.026 1.001 1.000 1.002
DN
  SUA < 0.001 1.689 1.528 1.868 0.005 1.118 1.034 1.210
DR
  SUA < 0.001 1.353 1.231 1.487 < 0.001 1.381 1.171 1.628
  MAU < 0.001 1.002 1.001 1.002 0.035 1.001 1.000 1.001
DPN
  SUA < 0.001 1.464 1.309 1.637 < 0.001 1.743 1.406 2.162
  MAU < 0.001 1.002 1.001 1.002 0.059 0.999 0.997 1.000
Total
  SUA < 0.001 1.610 1.459 1.775 < 0.001 1.443 1.243 1.675
  MAU < 0.001 1.003 1.002 1.004 0.068 1.001 1.000 1.002

3 讨论

研究[7]表明,SUA与血管病变有密切关系。UA是一种强抗氧化剂,在体内发挥清除氧自由基,过氧化亚硝基等作用。而高水平的UA则可通过调控microRNA-92a影响Krüppel样因素2血管内皮生长因子A轴的表达从而抑制血管生成[8]。有研究[9]显示,高尿酸血症可通过调控线粒体Na+/Ca2+代谢造成钙超载而导致内皮细胞功能紊乱。近年来对于MAU与血管功能的研究也逐渐增多,OTA等[10]发现,MAU可导致心肌梗死患者的内皮祖细胞的功能紊乱,这可能与MAU调控细胞衰老有关。另外在合并有MAU时,老年高血压患者中会出现内皮细胞损伤[11]。而在合并MAU的糖尿病患者中,血管内皮细胞黏附分子表达水平升高,其与糖尿病血管并发症中的血管功能紊乱有关[12]。本研究结果显示,随着T2DM患者SUA和MAU水平的升高,慢性血管并发症的发生率也逐渐上升,同样患者发生慢性血管并发症的个数也逐渐增多,这可能与SUA和MAU参与调控血管内皮细胞功能及血管生成有关。

本研究中,单因素及多元因素分析显示,患者SUA水平可以独立预测T2DM患者CAD、CVD、DN、DR、DPN以及总慢性血管疾病的发生风险,而MAU水平是T2DM患者并发CAD和CVD的独立预测因素;T2DM患者中SUA以及MAU水平对于预测慢性血管并发症的诊断价值好,本研究结果与以往研究结果相似。以往关于SUA对于慢性血管并发症的预测作用的研究[13]显示,T2DM患者中,较高的SUA水平是T2DM患者发生CAD的独立预测因素。一些研究[14-15]认为,SUA水平对于T2DM患者发生CVD和DN同样具有预测作用。对于DR和DPN,以往研究及meta分析[16-17]显示,高浓度的SUA对于两者在T2DM中的发生风险均具有预测作用。而MAU与CVD的关系则早在以往的研究中被发现,并且研究[18]表明MAU与中风的风险增加相关。ZAND PARSA等[19]还发现,在T2DM患者中,MAU是患者并发冠状动脉狭窄的独立预测因素,并且MAU与Gensini评分呈正相关。

本研究仍有不足之处:(1)本研究为单中心研究,源相对单一,可能对结果产生影响;(2)本研究是横断面研究,未对患者进行长期随访,因此未能评估T2DM患者SUA以及MAU水平对于慢性血管并发症的长期预测作用;(3)本研究中,SUA水平使用区段分组,与其他研究对于SUA以及MAU水平的分段有所不同,因此可能造成不同的结果;(4)本研究未检测SUA以及MAU的代谢产物,因此未评估其代谢产物与慢性血管并发症发生风险的相关性。

综上所述,SUA和MAU水平可以作为T2DM患者慢性血管并发症发生风险的可信的预测标志物。

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