中国医科大学学报  2018, Vol. 47 Issue (1): 36-41

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裘敬平, 党军, 蔡峰, 李光
QIU Jingping, DANG Jun, CAI Feng, LI Guang
基于病史、体征、血常规的食管癌预后评分系统的初步构建
Preliminary Establishment of a Scoring System Based on Medical History, Vital Signs, and Routine Blood Test for Prediction of the Prognosis of Esophageal Cancer
中国医科大学学报, 2018, 47(1): 36-41
Journal of China Medical University, 2018, 47(1): 36-41

文章历史

收稿日期:2017-09-20
网络出版时间:2017-12-20 14:26
基于病史、体征、血常规的食管癌预后评分系统的初步构建
裘敬平 , 党军 , 蔡峰 , 李光     
中国医科大学附属第一医院放疗科, 沈阳 110001
摘要目的 通过分析临床病史、体征、血常规化验结果,筛选预测不可手术的局部晚期食管鳞状细胞癌同期放化疗的预后因素,并初步建立预测评分系统。方法 收集75例接受三维适形或调强放疗、不可手术的局部晚期食管鳞癌患者资料,分析体质量下降>5%、进食困难、返黏液、饮水呛咳、音哑、胸痛、咳嗽、吸烟、饮酒、不良饮食习惯、家族肿瘤史、放疗前及放疗结束时血常规、肝肾功能化验指标的变化与预后的相关性,并选择相关因素构建评分系统。采用受试者工作特征曲线评估预测模型的预测效能,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验拟合度。结果 纳入的75例局部晚期食管鳞癌患者中,单因素分析显示体质量下降>5%、不良饮食习惯、白细胞显著下降与局部晚期食管鳞癌同期放化疗的预后具有一定相关性(P=0.047、0.074、0.074),进行Cox多因素分析并建立预后评分系统,体质量下降>5%计为1.5分,存在不良饮食习惯计为1分,白细胞显著下降(>2.0×109/L)计为1分,总得分>2.25为高死亡风险,敏感度为0.559,特异度为0.805。结论 本研究通过简单、实用的食管鳞癌放化疗预后评分系统,可以大体预测不可手术的局部晚期食管鳞癌同期放化疗后的死亡风险。
关键词食管癌    同步放化疗    预后    体质量下降    
Preliminary Establishment of a Scoring System Based on Medical History, Vital Signs, and Routine Blood Test for Prediction of the Prognosis of Esophageal Cancer
Department of Radiation Oncology, The First Hospital, China Medical University, Shenyang 110001, China
Abstract: Objective To screen predictors for the prognosis of patients with inoperable locally advanced esophageal squamous carcinoma (LAESC) who are undergoing concurrent chemoradiotherapy and establish a preliminary scoring system.Methods The data of 75 patients with inoperable LAESC who were undergoing intensity-modulated radiation therapy (IMRT) were collected and analyzed to determine whether the prognosis was associated with medical history, vital signs, routine blood test results, and liver and kidney functions test results before and at the end of radiotherapy. The prediction efficacy of the prediction model was assessed using the receiver-operating characteristic curve. The degree of fitting was tested using the Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test.Results Seventy-five patients with LAESC were included. The univariate analysis indicated that the prognosis of the patients with LAESC who were undergoing concurrent chemoradiotherapy was associated with weight loss of more than 5%, poor dietary habit, and significant decrease in white blood cell count (P=0.047, 0.074, and 0.074). The multivariate Cox model was conducted, and a scoring system for prediction of prognosis was established. The scores were 1.5 for weight loss of more than 5%, 1 for poor dietary habit, and 1 for a significant decrease in white blood cell count (more than 2.0×109/L). A total score of more than 2.25 indicated a high mortality risk, with a sensitivity of 0.559 and specificity of 0.805.Conclusion The simple and practical scoring system for prediction of prognosis of patients with LAESC in this study could generally predict the mortality risk of patients with inoperable LAESC who are undergoing concurrent chemoradiotherapy.

食管癌是起病隐匿的恶性肿瘤,多数患者在诊断时已丧失手术时机。对于不可切除的局部晚期食管癌,标准治疗方法是同步放化疗。目前广泛用于临床的美国癌症联合委员会食管癌TNM分期依赖于手术后病理结果,对于不能手术切除的局部晚期食管癌患者,无法准确预测治疗预后以及指导制定个体化治疗方案。2010年我国提出了非手术治疗食管癌的TNM分期标准,但该系统中T分期(病变长度、病变最大层面直径、邻近器官受侵)和N分期标准(淋巴结的长径、短径、位置) [1-2]在临床应用中存在一定困难。如T分期的判断中,由于食管管腔闭合难以判断食管癌受侵范围,食管腔内超声虽然对判断受侵范围更为准确,但对于管腔严重梗阻的患者难以实现[3]。PET/CT虽然对N分期具有较高的敏感度,并且相关的参数变化可以预测预后[4-5],却因为其价格高、设备少,难以普及。本研究拟通过建立简单、易获得的食管癌预后评分系统,作为食管癌TNM分期的补充,协助临床医生制定更准确的食管癌个体化治疗方案。

1 材料与方法 1.1 患者一般情况

选择2013年1月至2015年3月间我院收治的初次接受根治性同步放化疗的食管癌患者75例,全部患者经病理学证实为食管鳞状细胞癌(以下简称鳞癌),因病变局部晚期无法手术,且未进行诱导化疗。其中男72例,女3例,中位年龄62岁(48~70岁)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

仰卧位行增强CT定位扫描(层厚5 mm),扫描信息传输至Pinnacle 9.0治疗计划系统。由2名临床医师根据食管钡造影、纤维食管镜检查、增强CT定位扫描图像勾画大体肿瘤体积(gross target volume,GTV)、转移淋巴结大体肿瘤体积(gross target volume of lymph node,GTVnd)以及脊髓和肺等危及器官(organ at risk,OAR);临床靶体积(clinical target volume,CTV)定义为GTV横向外扩0.5 cm、上下外扩2.5 cm及GTVnd横向外扩0.5 cm、上下外扩0.5 cm;计划靶体积(planing target volume,PTV)定义为CTV各方向外扩0.5 cm。采用直线加速器6 MV X线调强放射治疗,PTV处方剂量为60 Gy/30次/6~7周,2 Gy/次,5次/周,95%剂量线包括全部PTV。所有患者均接受1~2个周期同步化疗,化疗方案为顺铂+氟尿嘧啶静滴或卡培他滨口服。

1.2.2 观察指标

治疗前询问患者病史并记录以下内容:体质量下降 > 5%、进食困难、返黏液、饮水呛咳、音哑、胸痛、咳嗽、吸烟、饮酒、不良饮食习惯(硬食、热食、进食速度快)、家族肿瘤史。在治疗前及治疗结束时化验血常规、肝功能、肾功能。观察接受同步放化疗食管癌患者总生存时间,总生存时间定义为放疗开始时间至死亡时间。

1.3 统计学分析

数据采用SPSS 17.0软件进行统计学分析,计量资料采用配对t检验进行比较;计数资料采用行×列表的χ2检验或Fisher精确检验,生存分析采用Kaplan-Meier法,采用Log-rank法进行单因素预后分析,采用Cox回归模型进行多因素预后分析。检验水平α=0.05。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)评估预测模型的预测效能,采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验拟合度。

2 结果 2.1 患者总生存情况

本研究随访截至2016年4月,随访时间30~861 d (中位随访时间356 d),全部患者随访满1年。失访2例,随访率97.3%。全组患者1年生存率61.9%,2年生存率42.4%,生存曲线见图 1

图 1 全组患者的总生存曲线 Fig.1 Overall survival of all the patients

2.2 治疗后血常规及血生化指标变化

比较治疗前及治疗结束时血常规及肝、肾功能化验指标是否存在差异,结果发现白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白、血小板计数、总蛋白、白蛋白、肌酐水平显著下降,见表 1

表 1 治疗前后血常规及血生化指标变化情况(x±s) Tab.1 Changes in the results of the routine blood test and biochemical test before and after treatment (x±s)
Indicator n Before radiochemotherapy After radiochemotherapy Difference t P
WBC 66 6.66±1.82 4.68±2.75 1.98±2.99 5.37 < 0.01
N 66 4.90±4.65 3.52±2.58 1.37±5.13 2.18 0.03
Ly 66 1.63±0.61 0.68±0.77 0.95±0.83 9.34 < 0.01
Hb 66 135.50±23.16 127.04±24.29 8.46±26.96 2.55 0.01
PLT 66 217.45±63.33 157.03±56.98 60.42±58.20 8.44 0.00
ALT 60 15.33±7.86 16.45±15.08 -1.11±16.02 -0.54 0.59
ALP 60 76.20±18.00 76.65±20.11 -0.45±14.16 -0.25 0.81
AST 60 19.85±14.97 18.71±9.35 1.14±16.92 0.52 0.60
GGT 60 37.13±34.08 39.33±30.14 -2.20±25.71 -0.66 0.51
PRO 60 68.31±4.79 65.18±9.03 3.13±9.04 2.69 0.01
ALB 60 40.32±3.59 38.05±3.58 2.27±4.17 4.22 0.00
Cr 57 70.09±12.14 67.57±12.45 2.52±8.10 2.35 0.02
Urea 57 5.08±1.44 5.16±1.63 -0.08±1.44 -0.43 0.67
CysC 57 1.04±0.29 1.03±0.34 0.01±0.19 0.35 0.73
WBC,white blood cell;N,neutrophil;Ly,lymphocyte;Hb,hemoglobin;PLT,platelet;ALT,alanine aminotransferase;ALP,alkaline phosphatase;AST,aspartate aminotransferase;GGT,glutamyltranspeptidase;PRO,protein;ALB,albumin;Cr,creatinine;CysC,cystatin C.

2.3 预后相关因素分析

筛选可能与预后相关的因素,进行单因素预后分析。纳入分析的因素:体质量下降 > 5%、进食困难、返黏液、饮水呛咳、音哑、胸痛、咳嗽、吸烟、饮酒、不良饮食习惯、家族肿瘤史以及表 1中筛选出的显著下降的化验指标。按照表 1中化验指标下降程度是否超过均数将数据分为2组;其中淋巴细胞计数下降百分比(%) =治疗前后淋巴细胞计数差值/放疗前淋巴细胞计数,中位数是66%。单因素分析显示体质量下降 > 5%、不良饮食习惯、白细胞显著下降与局部晚期食管鳞癌同步放化疗的预后具有相关性(分别为P = 0.047、0.074、0.074),见表 2

表 2 不良预后因素的单因素分析 Tab.2 Univariate analysis of the prognosis of the patients
Indicator n Median survival (d) χ2 P
Body weight loss > 5% 3.952 0.047
  No 37 822
  Yes 36 353
Difficulty in eating 3.817 0.282
  Common food 38 391
  Soft food 14 -
  Semi-flow food 17 729
  Flow food 4 -
Mucus reflux 1.101 0.294
  No 58 454
  Yes 14 729
Coughing when drinking 0.100 0.752
  No 69 614
  Yes 4 351
Hoarseness 1.041 0.308
  No 68 614
  Yes 5 349
Chest pain 0.304 0.582
  No 62 529
  Yes 11 -
Cough 1.156 0.282
  No 65 729
  Yes 8 508
Smoking 0.353 0.552
  No 21 -
  Yes 52 508
Alcohol consumption 2.331 0.127
  No 24 -
  Yes 49 454
Poor dietary habit 3.185 0.074
  No 46 822
  Yes 27 400
Family history of tumor 1.837 0.175
  No 60 508
  Yes 13 614
Significant reduction in WBC 3.198 0.074
  No 34 -
  Yes 39 406
Significant reduction in N 0.712 0.399
  No 40 729
  Yes 33 406
Significant reduction in Ly 0.361 0.584
  No 37 454
  Yes 36 729
Percentage of reduced Ly > 66% 1.487 0.223
  No 40 -
  Yes 33 529
Significant reduction in Hb 1.717 0.190
  No 43 822
  Yes 30 391
Significant reduction in PLT 0.784 0.376
  No 41 -
  Yes 32 529
Significant reduction in PRO 0.536 0.464
  No 48 822
  Yes 25 391
Significant reduction in ALB 0.634 0.426
  No 50 529
  Yes 23 614
Significant reduction in Cr 0.026 0.873
  No 40 508
  Yes 33 614
Abbreviations as in Tab. 1.

为了便于临床应用,将WB下降 > 1.98×109/L简化为WB下降 > 2.0×109/L (下文简称WB显著下降),并与体质量下降 > 5%、不良饮食习惯一起共3个因素纳入COX多因素分析。体质量下降 > 5%、不良饮食习惯和WB显著下降的风险比分别为1.857、1.561和1.639,见表 3

表 3 预后危险因素的多因素分析 Tab.3 Cox multivariate analysis of the prognosis of the patients
Indicator B SE Wald P HR 95% CI
Lower Upper
Body weight loss > 5% 0.619 0.356 3.028 0.082 1.857 0.925 3.728
Poor dietary habit 0.445 0.358 1.545 0.214 1.561 0.773 3.152
Significant reduction in WBC (> 2.0×109/L) 0.494 0.366 1.818 0.178 1.639 0.799 3.361

2.4 建立预后预测评分系统

依据回归方程中各变量的偏回归系数,建立预测食管癌同步放化疗死亡风险的评分系统,体质量下降 > 5%、不良饮食习惯、WB显著下降的偏回归系数分别为0.619、0.445、0.494。以0.445~0.494为1.0分,因此体质量下降 > 5%、不良饮食习惯、WB显著下降分别赋值为1.5分、1.0分、1.0分,即评分=1.5×体质量下降 > 5% + 1.0×不良饮食习惯+ 1.0×WB显著下降。

采用ROC评估预测模型的预测效能,曲线下面积=0.712 (95%CI:0.593~0.830),P = 0.002,ROC曲线见图 2。不同临界值的预测效能见表 4,临界值为2.25时,敏感度为0.559,特异度为0.805。以临界值=2.25将全部患者进行分组,预后评分低组(< 2.25)预后显著优于预后评分高组(> 2.25) (P = 0.001),见图 3。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=2.777,P = 0.596,拟合度较高。

图 2 预后评分系统的预测食管癌患者死亡风险的ROC曲线 Fig.2 ROCcurve of the predictive model

表 4 不同临界值的检验效能 Tab.4 Predictive efficacy at different cutoff values
Cutoff value Sensitivity Specificity Youden index
-1.000 1.000 0.000 1.000
0.500 0.912 0.293 1.204
1.250 0.735 0.512 1.247
1.750 0.676 0.683 1.359
2.250 0.559 0.805 1.364
3.000 0.147 0.951 1.098
4.500 0.000 1.000 1.000

图 3 临界值为2.25时不同预后评分的生存曲线 Fig.3 Kaplan-Meier survival analysis for the patients with a cutoff value of 2.25

3 讨论

同步放化疗是不可手术切除的局部晚期食管癌标准治疗手段,非手术治疗食管癌的TNM分期不但存在争议,而且复杂。简单、易获得的食管癌预后指标及评分系统,是协助临床医生更准确、简便制定食管癌个体化同步放化疗方案的关键。

食管癌患者出现体质量下降,多是由于食管癌影响进食及肿瘤消耗造成的营养不良所引起,而营养状态是不可手术食管癌患者的独立预后因素[6]。本研究发现,治疗前体质量下降 > 5%与同步放化疗的预后相关,OR值为1.857 (0.925~3.728),与非洲黑人食管鳞癌患者的统计结果一致[7]。有学者认为食管癌患者的营养状态可以通过体质量指数(body mass index,BMI)进行评价,进一步分析BMI与手术切除的食管鳞癌患者预后的关系,发现患者BMI低时,其总生存期和无病生存期降低[8]。还有学者发现血清白蛋白水平反映了食管癌患者的营养状况,治疗前血清白蛋白水平低的患者T分期相对较晚,且具有较高的术后死亡率和并发症,是重要的预后因素[9]

吸烟、饮酒等不良饮食习惯不仅参与了食管鳞癌的发生[10-11],本研究还发现,吸烟、饮酒是非手术治疗食管鳞癌患者的不良预后因素。KUANG等[12]在食管癌不良预后因素meta分析中纳入了8项研究共4 286例患者,发现与不吸烟的患者相比,既往吸烟、现在吸烟的患者预后差,风险比分别为1.41、1.35,而且吸烟强度大于15或20包年的重度吸烟者预后更差。而HUANG等[13]在对2 151例食管癌患者的预后分析中发现,未饮酒者的中位生存期和无病生存期较饮酒者显著延长(42个月和27个月,1.22;33个月和22个月,1.16)。吸烟、饮酒造成食管鳞癌不良预后的机制包括:(1)吸烟与p53、p21的过表达相关,从而影响食管鳞癌预后[14];(2)吸烟通过PI3K/Akt/mTOR信号通路降低肿瘤化疗敏感性[15];(3)吸烟、饮酒可影响氟尿嘧啶相关代谢酶的活性,降低化疗药物的疗效[16];(4)吸烟可造成肿瘤乏氧,降低肿瘤对放疗、化疗的敏感性[17]

WB下降是恶性肿瘤放化疗常见的不良反应。FENG等[18]分析了307例接受手术的食管鳞癌患者,发现术前淋巴细胞减少是食管鳞癌的独立预后因素,危险比为1.579。KOU等[19]分析了215例不可手术而接受一线化疗的转移性食管鳞癌患者,同样发现治疗前淋巴细胞减少是独立预后因素。本研究发现同步放化疗后食管鳞癌患者WB显著下降与预后相关,但淋巴细胞计数及下降程度均与食管鳞癌同步放化疗预后无关。其原因在于虽然治疗前淋巴细胞减少会导致机体对肿瘤细胞免疫杀伤效应降低,但放、化疗诱导的肿瘤细胞死亡可激活抗肿瘤免疫应答[20]。因此,仅依赖外周血中淋巴细胞计数无法全面评价机体—肿瘤免疫状态,而T细胞亚群、肿瘤组织中浸润的淋巴细胞检测、肿瘤免疫信号通路的靶点检测等方法有可能提供预测食管癌同步放化疗预后的指标。

本研究通过体质量下降 > 5%、不良饮食习惯和WB显著下降3项评分预测食管癌同步放化疗预后,这3个因素反映了食管癌患者的肿瘤负荷、病因、放化疗的不良反应,拓宽了现有预测食管癌治疗预后的思路,并且简单、易用,是一种实用性强的预后评价方法。本研究的目的是对TNM分期作出补充,因此在预后分析中,肿瘤大小、淋巴结情况、转移情况都未纳入本研究范围内,虽然本中心的其他研究发现上述指标与预后相关。

对于局部晚期同步放化疗的食管鳞癌患者,治疗前体质量下降 > 5%、不良饮食习惯及WB显著下降是预后不良因素。根据上述指标建立的非手术治疗食管癌预后评分系统,简单、实用,是对TNM分期的补充,仍需进一步积累病例来验证和完善。

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