文章信息
- 袁梦, 韩琤波, 马洁韬, 黄乐天, 张树玲, 孙丽
- Yuan Meng, Han Chengbo, Ma Jietao, Huang Letian, Zhang Shuling, Sun Li
- 不可手术局部晚期非小细胞肺癌放化疗安全性及疗效分析
- Safety and Efficacy of Chemotherapy and Radiotherapy for the Treatment of Unresectable Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer
- 中国医科大学学报, 2017, 46(12): 1124-1128
- Journal of China Medical University, 2017, 46(12): 1124-1128
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文章历史
- 收稿日期:2017-03-16
- 网络出版时间:2017-11-30 18:10
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症相关死亡的首要疾病[1]。肺癌中约80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中大约1/3的患者发现时已发展为局部晚期[2]。局部晚期非小细胞肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer,LA-NSCLC)一般是指ⅢA/ⅢB期NSCLC患者,目前对于不可手术的LA-NSCLC同步放化疗是其标准治疗[3],但因同步放化疗毒性反应较大,或许更适合体力状态较好、能够耐受不良反应的患者[4]。一些靶向药物的临床试验目前也尚未得到改善生存的结果[5-6]。本研究中收集了2010年1月至2015年12月于我科治疗的LA-NSCLC患者98例,采用了单纯放疗、序贯放化疗或同步放化疗治疗,对不同的治疗模式的疗效及安全性进行了比较,并分析影响LA-NSCLC患者生存和安全性的预后因素,为LA-NSCLC患者的治疗及预后提供参考。
1 材料与方法 1.1 病例入选和排除标准入选标准:(1)经病理组织或细胞学确诊的初诊NSCLC患者,既往未接受过放化疗;(2)经多学科评估为不可手术且临床分期为ⅢA或ⅢB期(AJCC第7版)的患者。排除标准:(1)合并其他肿瘤;(2)合并严重内科疾病。
1.2 方法记录患者的基本特征、肿瘤特征、治疗相关因素。治疗模式分为单纯放疗、同步放化疗及序贯放化疗。
1.3 疗效评价及毒性反应统计患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)、总生存时间(overall survival,OS)及客观缓解率(objective response rate,ORR)。治疗结束后1~3个月内复查,并按照实体瘤的疗效评价标准1.1版评价疗效。治疗相关毒性反应根据NCI-CTC 3.0毒性反应评价标准进行评价。
1.4 随访采用电话、公安户籍查询等形式随访,结束时间为2016年1月10日。
1.5 统计学分析应用SPSS 19.0软件,计数资料采用χ2检验,计量资料采用单因素方差分析,生存曲线采用Kaplan-Meier绘制,生存比较采用log rank/Breslow检验;采用COX多因素回归分析PFS和OS的独立预后因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 入组患者临床资料98例患者中,不同治疗模式的基本资料分布无统计学差异(P > 0.05),见表 1。
Item | Treatment modalities [n(%)] | χ2 | P | ||
TRT alone | Concurrent chemoradiotherapy | Sequential chemoradiotherapy | |||
Age(year) | 5.768 | 0.056 | |||
≤65 | 14(53.8) | 30(81.1) | 26(74.3) | ||
> 65 | 12(46.2) | 7(18.9) | 9(25.7) | ||
Sex | 1.772 | 0.412 | |||
Male | 19(73.1) | 31(83.8) | 30(85.7) | ||
Female | 7(26.9) | 6(16.2) | 5(14.3) | ||
Smoking state | 3.025 | 0.554 | |||
Smoking | 8(30.8) | 12(32.4) | 13(37.1) | ||
Ever smoking | 2(7.7) | 3(8.1) | 0(0.0) | ||
Never smoking | 16(61.5) | 22(59.5) | 22(62.9) | ||
KPS | 6.020 | 0.159 | |||
70-80 | 3(11.5) | 1(2.7) | 0(0.0) | ||
80-90 | 13(50.0) | 14(37.8) | 15(42.9) | ||
90-100 | 10(38.5) | 22(59.5) | 20(57.1) | ||
Tumor location | 0.306 | 0.858 | |||
Central | 22(84.6) | 30(81.1) | 30(85.7) | ||
Peripheral | 4(15.4) | 7(18.9) | 5(14.3) | ||
T | 5.373 | 0.497 | |||
T1 | 0(0.0) | 1(2.9) | 3(8.6) | ||
T2 | 4(16.0) | 5(14.3) | 4(11.4) | ||
T3 | 5(16.0) | 7(17.1) | 11(28.6) | ||
T4 | 17(68.0) | 23(65.7) | 18(51.4) | ||
N | 6.866 | 0.333 | |||
N0 | 3(11.5) | 10(27.0) | 9(25.7) | ||
N1 | 3(11.5) | 3(8.1) | 8(22.9) | ||
N2 | 19(73.1) | 22(59.5) | 16(45.7) | ||
N3 | 1(3.8) | 2(5.4) | 2(5.7) | ||
Pathology | 12.126 | 0.059 | |||
ADE | 6(23.1) | 10(27.0) | 6(17.1) | ||
SCC | 8(30.8) | 18(48.6) | 24(68.6) | ||
LCC | 1(3.8) | 0(0.0) | 1(2.9) | ||
NOS | 11(42.3) | 9(24.3) | 4(11.4) | ||
Radiation theopy technology | 3.747 | 0.154 | |||
IMRT | 10(38.5) | 7(18.9) | 7(20.0) | ||
3DCRT | 16(61.5) | 30(81.1) | 28(80.0) | ||
ADE,adenocarcinoma;SCC,squamous cell carcinoma;LCC,large cell carcinoma;NOS,not otherwise specified. |
2.2 疗效评价
治疗结束后1~3个月内复查并评价疗效,98例患者中,部分缓解患者25例、稳定患者64例,进展患者7例。ORR为26.04%,疾病控制率92.70%,临床疗效在KPS评分、性别上分布有统计学差异(P < 0.05),男、女患者的疾病控制率分别为97.5%、70.6%。KPS评分70、80和90分患者疾病控制率分别为50.0%、92.7%和96.1%。
2.3 生存情况患者的PFS和OS分别为8.9(95%CI:8.30~9.50)个月及22.2(95%CI:17.43~27.04)个月,单纯放疗组、同步放化疗组、序贯放化疗组的中位PFS分别为5.53个月、8.60个月和11.53个月,其中序贯放化疗组的中位PFS明显优于单纯放疗组(P = 0.015)。单纯放疗组、同步放化疗组、序贯放化疗组的中位OS分别为14.5个月、20.8个月和30.7个月,其中同步放化疗组中位OS明显优于单纯放疗组(P = 0.04),序贯放化疗组的中位OS明显优于单纯放疗组(P = 0.04)。见图 1。
2.3.1 单因素分析
将年龄、性别、肿瘤部位、放疗剂量等相关因素分别对PFS及OS进行单因素分析。结果表明,PFS在淋巴结分期、化疗药物中的分布有统计学差异(P < 0.05);OS在淋巴结分期的分布有统计学差异(P < 0.05),见表 2。
Item | n | mPFS | 95%CI | χ2 | P | mOS | 95%CI | χ2 | P |
Age(year) | 0.021 | 0.884 | 1.553 | 0.213 | |||||
≤65 | 70 | 8.83 | 8.257-9.403 | 27.16 | 21.715-32.594 | ||||
> 65 | 28 | 8.90 | 4.448-13.352 | 20.37 | 15.157-25.573 | ||||
Sex | < 0.001 | 0.983 | 0.096 | 0.757 | |||||
Male | 80 | 8.90 | 7.749-10.051 | 22.30 | 13.618-30.982 | ||||
Female | 18 | 7.57 | 2.207-12.933 | 15.77 | 2.805-28.735 | ||||
Smoking status | 0.974 | 0.614 | 0.183 | 0.912 | |||||
Smoking | 33 | 8.77 | 6.360-11.180 | 20.49 | 16.375-24.603 | ||||
Ever smoking | 5 | 5.37 | 0.000-18.433 | 19.04 | 5.125-32.959 | ||||
Never smoking | 60 | 8.90 | 8.343-9.457 | 25.50 | 20.249-30.757 | ||||
KPS | 1.107 | 0.575 | 2.982 | 0.231 | |||||
70-80 | 4 | 4.07 | 0.000-8.815 | 13.96 | 5.675-22.236 | ||||
80-90 | 42 | 10.14 | 8.091-11.198 | 24.13 | 17.732-30.531 | ||||
90-100 | 52 | 14.06 | 9.232-19.893 | 26.33 | 20.620-32.046 | ||||
Location | 2.621 | 0.073 | 3.437 | 0.064 | |||||
Central | 82 | 8.83 | 8.198-9.462 | 20.83 | 18.415-26.146 | ||||
Peripheral | 16 | 9.07 | 0.000-23.495 | 36.79 | 25.517-48.066 | ||||
T | 6.063 | 0.194 | 2.185 | 0.535 | |||||
T1 | 4 | 5.33 | 3.410-7.250 | 12.97 | 6.656-19.277 | ||||
T2 | 13 | 4.93 | 0.866-8.994 | 26.17 | 13.980-38.368 | ||||
T3 | 23 | 9.70 | 8.405-10.995 | 28.66 | 20.762-36.561 | ||||
T4 | 58 | 9.20 | 7.043-11.357 | 22.74 | 18.024-27.450 | ||||
N | 10.917 | 0.012 | 8.289 | 0.040 | |||||
N0 | 22 | 18.73 | 11.351-26.116 | 31.94 | 23.378-40.509 | ||||
N1 | 14 | 10.78 | 8.230-13.323 | 24.52 | 18.738-30.301 | ||||
N2 | 57 | 9.21 | 7.337-11.084 | 21.68 | 16.479-26.883 | ||||
N3 | 5 | 7.19 | 1.695-12.692 | 10.63 | 8.960-12.298 | ||||
TNM | < 0.001 | 0.996 | 1.685 | 0.194 | |||||
Ⅲa | 37 | 8.63 | 7.850-9.410 | 22.23 | 9.204-35.256 | ||||
Ⅲb | 61 | 9.20 | 6.988-11.412 | 23.90 | 17.210-30.588 | ||||
Pathology | 1.005 | 0.800 | 2.067 | 0.559 | |||||
ADE | 22 | 8.60 | 7.398-9.802 | 29.81 | 20.468-39.153 | ||||
SCC | 50 | 8.90 | 8.168-9.632 | 20.68 | 17.056-24.299 | ||||
LCC | 2 | 5.37 | 3.887-14.513 | 10.65 | 5.083-16.217 | ||||
NOS | 24 | 9.67 | 6.979-15.697 | 27.52 | 19.459-35.587 | ||||
Treatment | 2.157 | 0.142 | 3.752 | 0.055 | |||||
TRT alone | 26 | 5.53 | 2.744-8.316 | 14.51 | 12.513-25.907 | ||||
Concurrent therapy | 37 | 8.60 | 6.959-15.235 | 20.83 | 18.735-42.125 | ||||
Sequential therapy | 35 | 11.50 | 9.975-17.193 | 30.73 | 19.358-34.482 | ||||
Chemotherapy regimens | 12.179 | 0.002 | 3.708 | 0.065 | |||||
Combined chemotherapy | 65 | 10.60 | 8.294-12.906 | 27.41 | 22.064-32.755 | ||||
Single drug | 7 | 4.53 | 2.490-6.570 | 20.98 | 13.744-28.223 | ||||
Nothing | 26 | 5.53 | 2.744-8.316 | 19.21 | 12.513-25.907 | ||||
Radiation theopy technology | 1.229 | 0.268 | 0.578 | 0.447 | |||||
IMRT | 24 | 8.17 | 3.972-12.368 | 28.32 | 19.142-37.498 | ||||
3DCRT | 74 | 9.20 | 8.179-10.221 | 20.83 | 14.240-27.420 |
2.3.2 多因素分析
将单因素分析结果中P < 0.1的变量纳入对PFS及OS的多因素分析中,另外将治疗模式纳入。结果表明,在PFS的多因素分析中,最终进入COX回归方程的变量为放化疗模式、化疗方案及淋巴结分期;在OS的多因素分析中,最终进入回归的变量为淋巴结分期,见表 3。
Item | HR | 95%CI | P |
PFS | |||
Tumor location | 0.505 | 0.234-1.091 | 0.082 |
N | 1.499 | 1.122-2.003 | 0.006 |
Chemotherapy regimens | 4.676 | 1.889-11.576 | 0.001 |
CRT pattern | 15.682 | 2.582-95.246 | 0.003 |
OS | |||
Tumor location | 0.481 | 0.169-1.371 | 0.171 |
N | 1.452 | 0.983-2.144 | 0.015 |
Chemotherapy regimens | 1.046 | 0.308-3.548 | 0.942 |
CRT pattern | 0.786 | 0.072-8.586 | 0.844 |
2.4 安全性分析
患者3/4级放射性肺炎发生率1.0%,在不同因素中的分布除了性别有差异外(P < 0.05),其他均无差异;无3/4级放射性食管炎发生;3/4级血液毒性发生率为20.4%,血液毒性在化疗方案、KPS评分上分布有统计学差异(P < 0.05),含铂双药联合方案、单药化疗及未化疗患者的3/4级血液毒性发生率分别为26.2%、14.3%及8.3%;KPS为70、80、90分的患者3/4级血液毒性发生率分别为50.0%、21.4%和17.3%。
3 讨论目前,不可手术LA-NSCLC标准治疗是放疗和化疗综合治疗,而同步放化疗相比序贯放化疗能获得更长的生存受益[3-4],但因毒性反应较大,同步放化疗更适宜体力状态耐受良好的患者。本研究中,放疗和化疗联合治疗较单纯放疗在PFS及OS上均存在一定的优势,但序贯放化疗与同步放化疗之间的PFS、OS对比差异无统计学意义,原因可能是由于本研究属于回顾性研究,不强制分组,医生可根据患者KPS、合并疾病和年龄等因素对化疗方案和治疗模式进行人为选择。虽然本研究中序贯放化疗和同步放化疗在患者OS和PFS上均未看到差异,但结果显示,使用以铂类为基础的双药联合化疗的患者生存会更好。目前诱导化疗及巩固化疗均未得到阳性结果,那么若对诱导化疗、巩固化疗及同步化疗的方案加以调整是否可影响患者生存,这些问题在本研究中并未进一步分析。本研究通过单因素和多因素分析显示,放化疗联合治疗较单纯放疗并未增加毒性反应,但在放化疗联合治疗中使用双药联合化疗或患者KPS评分较低会增加患者的血液毒性,这与前述不同,分析原因可能是病例数较少,且本研究中不论是序贯放化疗组还是同步放化疗组,都未对化疗方案进行限制,部分患者采用单药化疗或化疗周期数较少,影响分析结果。
总之,本中心数据显示,LA-NSCLC采用以3DCRT和IMRT先进放疗技术为基础的放化疗综合治疗,总体上安全性良好,生存结果满意,不论是同步还是序贯放化疗都可以取得良好的局部控制,推迟疾病进展。当前,靶向药物在LA-NSCLC中是否可同步放化疗尚未得到阳性结果,免疫治疗药物PD-1或PD-L1抑制剂联合立体定向放射治疗的初步疗效给未来LA-NSCLC放化疗同步免疫治疗带来了希望,这将是未来研究的方向。
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