中国医科大学学报  2017, Vol. 46 Issue (12): 1124-1128

文章信息

袁梦, 韩琤波, 马洁韬, 黄乐天, 张树玲, 孙丽
Yuan Meng, Han Chengbo, Ma Jietao, Huang Letian, Zhang Shuling, Sun Li
不可手术局部晚期非小细胞肺癌放化疗安全性及疗效分析
Safety and Efficacy of Chemotherapy and Radiotherapy for the Treatment of Unresectable Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer
中国医科大学学报, 2017, 46(12): 1124-1128
Journal of China Medical University, 2017, 46(12): 1124-1128

文章历史

收稿日期:2017-03-16
网络出版时间:2017-11-30 18:10
不可手术局部晚期非小细胞肺癌放化疗安全性及疗效分析
中国医科大学附属盛京医院肿瘤科, 沈阳 110022
摘要目的 回顾性分析不可手术局部晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)的放化疗疗效和安全性及影响其预后的因素。方法 收集2010年1月至2015年12月于我科治疗的不可手术LA-NSCLC患者98例。其中单纯放疗组26例、同步放化疗组37例、序贯放化疗组35例,统计其无进展生存期(PFS)及总生存时间(OS)。采用Kaplan-Meier绘制生存曲线,并用log-rank/Breslow检验进行组间比较;单因素和COX多因素回归分析PFS和OS的独立预后因素。结果 序贯放化疗组的中位PFS优于单纯放疗组,同步及序贯放化疗的中位OS均优于单纯放疗组(P < 0.05)。较早的淋巴结分期、双药联合化疗及联合应用放化疗是PFS获益的独立影响因素;较早的淋巴结分期是OS获益的独立影响因素;总体治疗安全性良好,血液学毒性与化疗方案及患者的KPS评分相关(P < 0.05)。结论 对于LA-NSCLC,较早的淋巴结分期、双药联合化疗及联合应用放化疗治疗是PFS获益的独立影响因素;较早的淋巴结分期是OS获益的独立影响因素。总体治疗安全性良好,但联合化疗和较低的KPS评分会增加血液学毒性。
关键词局部晚期    非小细胞肺癌    生存    临床疗效    毒性反应    
Safety and Efficacy of Chemotherapy and Radiotherapy for the Treatment of Unresectable Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer
Department of Oncology, Shengjing Hospital, China Medical University, Shenyang 110022, China
Abstract: Objective The aim of this study was to retrospectively review the efficacy and safety of treatment for unresectable locally advanced non-small cell lung cancer (LA-NSCLC).Methods A total of 98 patients treated in our hospital between January 2010 and December 2015 were enrolled in this study. Patients were divided into three groups:the thoracic radiotherapy (TRT) alone, concurrent chemoradiotherapy, and sequential chemoradiotherapy groups. The progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were analyzed via the Kaplan-Meier method, and compared with the log-rank/Breslow test. The prognostic factors were analyzed using the Kaplan-Meier and Cox multivariate proportional hazards models.Results The median PFS in the concurrent therapy group was longer than that in the TRT alone group (P < 0.05). The median OS was improved in patients treated with concurrent or sequential therapy than in the TRT alone group (P < 0.05). N stage, chemotherapy regimens, and radiotherapy modalities were independent prognostic factors of PFS in all patients (P < 0.05). Similarly, N stage was an independent prognostic factor of OS in all patients (P < 0.05). Overall, the treatment was deemed safe. The occurrence of hematotoxicity related to Karnofsky performance score (KPS) and chemotherapy regimens (P < 0.05).Conclusion Patients with a lower N stage who received cisplatin-based double chemoradiotherapy demonstrated improved survival rates. Survival was significantly improved in LA-NSCLC patients treated with concurrent or sequential therapies compared with TRT alone. Overall, the treatment is safe. KPS and chemotherapy combination regimens may increase the occurrence of hematotoxicity.
Keywords: locally advanced    non-small cell lung cancer    efficacy    survival    toxicity    

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症相关死亡的首要疾病[1]。肺癌中约80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中大约1/3的患者发现时已发展为局部晚期[2]。局部晚期非小细胞肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer,LA-NSCLC)一般是指ⅢA/ⅢB期NSCLC患者,目前对于不可手术的LA-NSCLC同步放化疗是其标准治疗[3],但因同步放化疗毒性反应较大,或许更适合体力状态较好、能够耐受不良反应的患者[4]。一些靶向药物的临床试验目前也尚未得到改善生存的结果[5-6]。本研究中收集了2010年1月至2015年12月于我科治疗的LA-NSCLC患者98例,采用了单纯放疗、序贯放化疗或同步放化疗治疗,对不同的治疗模式的疗效及安全性进行了比较,并分析影响LA-NSCLC患者生存和安全性的预后因素,为LA-NSCLC患者的治疗及预后提供参考。

1 材料与方法 1.1 病例入选和排除标准

入选标准:(1)经病理组织或细胞学确诊的初诊NSCLC患者,既往未接受过放化疗;(2)经多学科评估为不可手术且临床分期为ⅢA或ⅢB期(AJCC第7版)的患者。排除标准:(1)合并其他肿瘤;(2)合并严重内科疾病。

1.2 方法

记录患者的基本特征、肿瘤特征、治疗相关因素。治疗模式分为单纯放疗、同步放化疗及序贯放化疗。

1.3 疗效评价及毒性反应

统计患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)、总生存时间(overall survival,OS)及客观缓解率(objective response rate,ORR)。治疗结束后1~3个月内复查,并按照实体瘤的疗效评价标准1.1版评价疗效。治疗相关毒性反应根据NCI-CTC 3.0毒性反应评价标准进行评价。

1.4 随访

采用电话、公安户籍查询等形式随访,结束时间为2016年1月10日。

1.5 统计学分析

应用SPSS 19.0软件,计数资料采用χ2检验,计量资料采用单因素方差分析,生存曲线采用Kaplan-Meier绘制,生存比较采用log rank/Breslow检验;采用COX多因素回归分析PFS和OS的独立预后因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 入组患者临床资料

98例患者中,不同治疗模式的基本资料分布无统计学差异(P > 0.05),见表 1

表 1 不同治疗模式组患者基本特征比较 Tab.1 Comparison of basic characteristics of patients that underwent different treatment modes
Item Treatment modalities [n(%)] χ2 P
TRT alone Concurrent chemoradiotherapy Sequential chemoradiotherapy
Age(year) 5.768 0.056
  ≤65 14(53.8) 30(81.1) 26(74.3)
   > 65 12(46.2) 7(18.9) 9(25.7)
Sex 1.772 0.412
  Male 19(73.1) 31(83.8) 30(85.7)
  Female 7(26.9) 6(16.2) 5(14.3)
Smoking state 3.025 0.554
  Smoking 8(30.8) 12(32.4) 13(37.1)
  Ever smoking 2(7.7) 3(8.1) 0(0.0)
  Never smoking 16(61.5) 22(59.5) 22(62.9)
KPS 6.020 0.159
  70-80 3(11.5) 1(2.7) 0(0.0)
  80-90 13(50.0) 14(37.8) 15(42.9)
  90-100 10(38.5) 22(59.5) 20(57.1)
Tumor location 0.306 0.858
  Central 22(84.6) 30(81.1) 30(85.7)
  Peripheral 4(15.4) 7(18.9) 5(14.3)
T 5.373 0.497
  T1 0(0.0) 1(2.9) 3(8.6)
  T2 4(16.0) 5(14.3) 4(11.4)
  T3 5(16.0) 7(17.1) 11(28.6)
  T4 17(68.0) 23(65.7) 18(51.4)
N 6.866 0.333
  N0 3(11.5) 10(27.0) 9(25.7)
  N1 3(11.5) 3(8.1) 8(22.9)
  N2 19(73.1) 22(59.5) 16(45.7)
  N3 1(3.8) 2(5.4) 2(5.7)
Pathology 12.126 0.059
  ADE 6(23.1) 10(27.0) 6(17.1)
  SCC 8(30.8) 18(48.6) 24(68.6)
  LCC 1(3.8) 0(0.0) 1(2.9)
  NOS 11(42.3) 9(24.3) 4(11.4)
Radiation theopy technology 3.747 0.154
  IMRT 10(38.5) 7(18.9) 7(20.0)
  3DCRT 16(61.5) 30(81.1) 28(80.0)
ADE,adenocarcinoma;SCC,squamous cell carcinoma;LCC,large cell carcinoma;NOS,not otherwise specified.

2.2 疗效评价

治疗结束后1~3个月内复查并评价疗效,98例患者中,部分缓解患者25例、稳定患者64例,进展患者7例。ORR为26.04%,疾病控制率92.70%,临床疗效在KPS评分、性别上分布有统计学差异(P < 0.05),男、女患者的疾病控制率分别为97.5%、70.6%。KPS评分70、80和90分患者疾病控制率分别为50.0%、92.7%和96.1%。

2.3 生存情况

患者的PFS和OS分别为8.9(95%CI:8.30~9.50)个月及22.2(95%CI:17.43~27.04)个月,单纯放疗组、同步放化疗组、序贯放化疗组的中位PFS分别为5.53个月、8.60个月和11.53个月,其中序贯放化疗组的中位PFS明显优于单纯放疗组(P = 0.015)。单纯放疗组、同步放化疗组、序贯放化疗组的中位OS分别为14.5个月、20.8个月和30.7个月,其中同步放化疗组中位OS明显优于单纯放疗组(P = 0.04),序贯放化疗组的中位OS明显优于单纯放疗组(P = 0.04)。见图 1

A, PFS; B, OS. 图 1 3组患者PFS及OS的Kaplan-Meier生存曲线 Fig.1 Survival curves of the patients in the three groups

2.3.1 单因素分析

将年龄、性别、肿瘤部位、放疗剂量等相关因素分别对PFS及OS进行单因素分析。结果表明,PFS在淋巴结分期、化疗药物中的分布有统计学差异(P < 0.05);OS在淋巴结分期的分布有统计学差异(P < 0.05),见表 2

表 2 单因素分析PFS及OS的影响因素 Tab.2 Factors influencing PFS and OS in univariate analysis
Item n mPFS 95%CI χ2 P mOS 95%CI χ2 P
Age(year) 0.021 0.884 1.553 0.213
  ≤65 70 8.83 8.257-9.403 27.16 21.715-32.594
   > 65 28 8.90 4.448-13.352 20.37 15.157-25.573
Sex < 0.001 0.983 0.096 0.757
  Male 80 8.90 7.749-10.051 22.30 13.618-30.982
  Female 18 7.57 2.207-12.933 15.77 2.805-28.735
Smoking status 0.974 0.614 0.183 0.912
  Smoking 33 8.77 6.360-11.180 20.49 16.375-24.603
  Ever smoking 5 5.37 0.000-18.433 19.04 5.125-32.959
  Never smoking 60 8.90 8.343-9.457 25.50 20.249-30.757
KPS 1.107 0.575 2.982 0.231
  70-80 4 4.07 0.000-8.815 13.96 5.675-22.236
  80-90 42 10.14 8.091-11.198 24.13 17.732-30.531
  90-100 52 14.06 9.232-19.893 26.33 20.620-32.046
Location 2.621 0.073 3.437 0.064
  Central 82 8.83 8.198-9.462 20.83 18.415-26.146
  Peripheral 16 9.07 0.000-23.495 36.79 25.517-48.066
T 6.063 0.194 2.185 0.535
  T1 4 5.33 3.410-7.250 12.97 6.656-19.277
  T2 13 4.93 0.866-8.994 26.17 13.980-38.368
  T3 23 9.70 8.405-10.995 28.66 20.762-36.561
  T4 58 9.20 7.043-11.357 22.74 18.024-27.450
N 10.917 0.012 8.289 0.040
  N0 22 18.73 11.351-26.116 31.94 23.378-40.509
  N1 14 10.78 8.230-13.323 24.52 18.738-30.301
  N2 57 9.21 7.337-11.084 21.68 16.479-26.883
  N3 5 7.19 1.695-12.692 10.63 8.960-12.298
TNM < 0.001 0.996 1.685 0.194
  Ⅲa 37 8.63 7.850-9.410 22.23 9.204-35.256
  Ⅲb 61 9.20 6.988-11.412 23.90 17.210-30.588
Pathology 1.005 0.800 2.067 0.559
  ADE 22 8.60 7.398-9.802 29.81 20.468-39.153
  SCC 50 8.90 8.168-9.632 20.68 17.056-24.299
  LCC 2 5.37 3.887-14.513 10.65 5.083-16.217
  NOS 24 9.67 6.979-15.697 27.52 19.459-35.587
Treatment 2.157 0.142 3.752 0.055
  TRT alone 26 5.53 2.744-8.316 14.51 12.513-25.907
  Concurrent therapy 37 8.60 6.959-15.235 20.83 18.735-42.125
  Sequential therapy 35 11.50 9.975-17.193 30.73 19.358-34.482
Chemotherapy regimens 12.179 0.002 3.708 0.065
  Combined chemotherapy 65 10.60 8.294-12.906 27.41 22.064-32.755
  Single drug 7 4.53 2.490-6.570 20.98 13.744-28.223
  Nothing 26 5.53 2.744-8.316 19.21 12.513-25.907
Radiation theopy technology 1.229 0.268 0.578 0.447
  IMRT 24 8.17 3.972-12.368 28.32 19.142-37.498
  3DCRT 74 9.20 8.179-10.221 20.83 14.240-27.420

2.3.2 多因素分析

将单因素分析结果中P < 0.1的变量纳入对PFS及OS的多因素分析中,另外将治疗模式纳入。结果表明,在PFS的多因素分析中,最终进入COX回归方程的变量为放化疗模式、化疗方案及淋巴结分期;在OS的多因素分析中,最终进入回归的变量为淋巴结分期,见表 3

表 3 PFS和OS的多因素分析结果 Tab.3 PFS and OS multivariate analysis results
Item HR 95%CI P
PFS
  Tumor location 0.505 0.234-1.091 0.082
  N 1.499 1.122-2.003 0.006
  Chemotherapy regimens 4.676 1.889-11.576 0.001
  CRT pattern 15.682 2.582-95.246 0.003
OS
  Tumor location 0.481 0.169-1.371 0.171
  N 1.452 0.983-2.144 0.015
  Chemotherapy regimens 1.046 0.308-3.548 0.942
  CRT pattern 0.786 0.072-8.586 0.844

2.4 安全性分析

患者3/4级放射性肺炎发生率1.0%,在不同因素中的分布除了性别有差异外(P < 0.05),其他均无差异;无3/4级放射性食管炎发生;3/4级血液毒性发生率为20.4%,血液毒性在化疗方案、KPS评分上分布有统计学差异(P < 0.05),含铂双药联合方案、单药化疗及未化疗患者的3/4级血液毒性发生率分别为26.2%、14.3%及8.3%;KPS为70、80、90分的患者3/4级血液毒性发生率分别为50.0%、21.4%和17.3%。

3 讨论

目前,不可手术LA-NSCLC标准治疗是放疗和化疗综合治疗,而同步放化疗相比序贯放化疗能获得更长的生存受益[3-4],但因毒性反应较大,同步放化疗更适宜体力状态耐受良好的患者。本研究中,放疗和化疗联合治疗较单纯放疗在PFS及OS上均存在一定的优势,但序贯放化疗与同步放化疗之间的PFS、OS对比差异无统计学意义,原因可能是由于本研究属于回顾性研究,不强制分组,医生可根据患者KPS、合并疾病和年龄等因素对化疗方案和治疗模式进行人为选择。虽然本研究中序贯放化疗和同步放化疗在患者OS和PFS上均未看到差异,但结果显示,使用以铂类为基础的双药联合化疗的患者生存会更好。目前诱导化疗及巩固化疗均未得到阳性结果,那么若对诱导化疗、巩固化疗及同步化疗的方案加以调整是否可影响患者生存,这些问题在本研究中并未进一步分析。本研究通过单因素和多因素分析显示,放化疗联合治疗较单纯放疗并未增加毒性反应,但在放化疗联合治疗中使用双药联合化疗或患者KPS评分较低会增加患者的血液毒性,这与前述不同,分析原因可能是病例数较少,且本研究中不论是序贯放化疗组还是同步放化疗组,都未对化疗方案进行限制,部分患者采用单药化疗或化疗周期数较少,影响分析结果。

总之,本中心数据显示,LA-NSCLC采用以3DCRT和IMRT先进放疗技术为基础的放化疗综合治疗,总体上安全性良好,生存结果满意,不论是同步还是序贯放化疗都可以取得良好的局部控制,推迟疾病进展。当前,靶向药物在LA-NSCLC中是否可同步放化疗尚未得到阳性结果,免疫治疗药物PD-1或PD-L1抑制剂联合立体定向放射治疗的初步疗效给未来LA-NSCLC放化疗同步免疫治疗带来了希望,这将是未来研究的方向。

参考文献
[1]
SIEGEL R, NAISHADHAM D, JEMAL A. Cancer Stastistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2012, 62(1): 10-29. DOI:10.3322/caac.20138
[2]
JEMAL A, SIEGEL R, WARD E, et al. Cancer statistics 2006[J]. CA Cancer J Clin, 2006, 56(2): 106-130. DOI:10.3322/canjclin.56.2.106
[3]
AUPERIN A, LE PECHOUX C, ROLLAND E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(13): 2181-2190. DOI:10.1200/jco.2009.26.2543
[4]
CURRAN WJ, J R, PAULUS R, LANGER CJ, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stageⅢnon-small cell lung cancer:randomized phaseⅢtrial RTOG 9410[J]. J Natl Cancer Inst, 2011, 103(19): 1452-1460. DOI:10.1093/jnci/djr325
[5]
BRADLEY JD, PAULUS R, KOMAKI R, et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage ⅢA or ⅢB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617):a randomised, two-by-two factorial phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(2): 187-199. DOI:10.1016/S1470-2045(14)71207-0
[6]
WOZNIAK AJ, MOON J, THOMAS CR, et al. A pilot trial of cisplatin/etoposide/radiotherapy followed by consolidation docetaxel and the combination of bevacizumab (NSC-704865) in patients with inoperable locally advanced stageⅢnon-small-cell lung cancer:SWOG S0533[J]. Clin Lung Cancer, 2015, 16(5): 340-347. DOI:10.1016/j.cllc.2014.12.014