精准医疗对医学、经济及社会发展都具有重要的价值，美国早在2015年就启动了“精准医疗计划”（Precision Medicine Initiative）^[1]，近年来“精准医疗研究”也逐步被纳入我国国家层面的顶层设计与统筹规划中。广义来讲，精准医疗技术包括所有能够满足临床上个体化诊断、治疗需求，可以提高疗效，减少不良反应的药物、装置/设备、诊疗技术/程序、治疗技术/程序等卫生技术，也可将其进一步分为药物技术和非药物技术两类。本文旨在通过文献检索分析，对精准医疗非药物技术（包括诊疗技术/程序、装置/设备等）的临床应用现状进行梳理，以期为我国未来搭建精准医疗技术平台提供参考。

1 资料与方法 1.1 资料来源

选取中文数据库中的中国知网、万方数据，英文数据库中的PubMed、Web of Science进行文献检索与分析，检索截止时间为2018年11月6日。

1.2 方法 1.2.1 检索关键词

以“精准医疗”为核心检索词，以“技术”“临床应用”为限定检索词，采用连接词组合检索各数据库。精准医疗相关关键词包括：精准医疗、精准医学、精准治疗、精准诊断、精准诊疗、精准诊治、Precision Medicine。

1.2.2 确定纳入标准

根据研究目标，纳入文献需要同时满足以下特征：①以精准医疗技术为主题；②该技术为非药物技术；③该技术已经成熟，处于临床应用阶段；④文献发表时间为2008年1月至2018年11月；⑤发表文献语言为中文或英文；⑥排除新闻报道类文章。

1.2.3 文献检索

检索流程及结果见图 1，根据关键词在中英文数据库分别进行试检，浏览初步结果后对检索词进行补充，根据检索结果是否为所需文献、增加或减少检索词后检索结果是否发生较大变化，逐步调整形成各库最终检索式，在中英文各数据库进行检索，初步得到文献。

共检出相关文献1 155篇，去重后文献量为1 099篇，其中中文950篇、英文149篇。由两名研究者独立地依据既定的检索策略和标准浏览文献标题、摘要、关键词和/或全文，根据纳入标准选取符合标准的文献。在此基础上，对纳入文献的参考文献进行补充检索。

1.2.4 文献信息提取

根据研究设计，制定信息提取表格，由两名研究者根据既有的表格，对文献内容进行提取。提取的主要内容有：该技术的名称、简介（该技术的理论/描述、特点、分类、研究进展等）、应用领域。同时，参考既有的对精准医疗非药物类技术的分类，对提取的技术进行分类和汇总。

1.2.5 质量控制

分别对两名研究者进行了系统培训。在正式剔除文献之前，抽取20~30篇检索到的文献进行测试，两名研究人员分别根据既定的检索策略和标准对文献进行纳入与剔除，对筛选过程中的分歧之处展开讨论，统一操作标准。

2 结果 2.1 纳入文献特征

最终纳入符合标准的文献72篇（中文53篇、英文19篇）。其中针对特定种类疾病的研究有40篇，包括肿瘤疾病25篇，肌肉骨骼系统疾病7篇，齿科疾病3篇，外科疾病3篇，传染病2篇。纳入文献年份集中在2015—2018年。阅读全文后，对精准医疗技术具体名称、介绍、应用等信息进行提取。

2.2 非药物技术信息提取

精准医疗是在脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）、核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）、蛋白质等组学技术发展的基础上产生的^[2]。谢鹭等^[3]将精准医疗关键技术分为组学检测关键技术、生物信息学分析技术、临床应用相关平台这3个方面。广义的精准医疗技术除关键技术外，还包括其他临床相关技术。因此，根据精准医疗技术的发展历程及临床治疗进展，在原有分类基础上进一步将非药物类精准医疗技术分为组学检测技术、生物信息学分析技术、临床应用相关平台，以及其他临床相关技术，共4类，见表 1。

2.3 组学检测技术

组学检测技术是精准医疗最核心的技术，按照对象可以分为基因组学、表观组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学技术。纳入文献中涉及的组学检测技术包括基因编辑技术、基因测序技术、基因扩增技术、基因杂交技术、遗传标记技术、蛋白指纹图谱技术、翻译后修饰蛋白质组学技术，以及液体活检技术等。

基因编辑技术可以对特定基因组位点进行精确的靶向性剪切，通过非同源性末端连接或者同源重组对断裂DNA进行编辑。已有编辑工具包括锌指核酸内切酶、类转录激活因子效应物核酸酶、CRISPR相关蛋白核酸酶、TargeTron基因敲除系统，以及传统的RNA干扰技术等^[4-8]。基因编辑技术目前可以应用于干细胞疾病，如妇科恶性肿瘤等的治疗。

基因测序技术即测定DNA或RNA碱基排序技术，目前包括Sanger测序法、二代测序技术（Solexa测序、SOLiD测序技术、Roche 454测序技术、Ion torrent测序、全基因组测序、全外显子组测序、靶向目标基因测序等）、三代测序技术（单分子实时测序、纳米孔测序等），以及单细胞测序、焦磷酸测序等测序技术^[9-15]。目前已经应用于肿瘤疾病的驱动基因测序、肿瘤靶向治疗、动态监测、免疫治疗，以及骨科疾病分子生物学研究、新生儿遗传病、临床微生物病原学检测、亲子鉴定/法医鉴定、预防医学等领域。

基因扩增技术主要包括常规聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）、实时荧光定量PCR、扩增阻滞突变系统PCR、高分辨熔解曲线、液滴数字PCR等^[16]。目前主要应用于基因多态性分型、基因突变筛查、基因变异分析、基因表达水平监控、基因定性定量检测、遗传病检测、微量病原微生物基因检测、低负荷遗传序列鉴定、基因拷贝数变异与单细胞基因表达检测等方面。

基因杂交技术主要包括荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）、芯片技术（微阵列芯片和微流控芯片）等^[17-18]，常见于产前诊断、疾病诊断、基因扩增、基因重排、病原微生物鉴定、指导用药的多基因位点平行检测等方面。

遗传标记即对染色体上可以确定物理位置的DNA片段进行标记，以寻找和定位致病基因及相关基因^[9]。目前已应用于骨科疾病，如骨质疏松、强直性脊柱炎、骨肉瘤等的治疗。

蛋白指纹图谱技术是蛋白分离技术与生物质谱的联合应用，具有操作简便、检测快速、灵敏度高、特异性高的特点^[19]，可应用于肿瘤等多种疾病早期检测、筛选诊断、疗效预测及预后等，以及产前诊断、药物代谢检测、蛋白组学和核苷酸多态性、细菌检测等。

翻译后修饰蛋白质组学技术（post-translational modification，PTM）是指对翻译后蛋白质上的一个或多个氨基酸残基进行添加或者去除修饰基团的共价加工修饰过程^{[3, 20]}。目前可应用于肾脏、肿瘤等疾病的诊断、治疗和疗效监控。

液体活检技术通过对患者体液中的细胞、遗传物质、代谢产物等进行检测，了解患者疾病信息，如检测体液中原发肿瘤生物特性分子，包括循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）、循环肿瘤DNA、肿瘤细胞释放的外泌体及微小RNA等^[21-22]，可用于肿瘤（如上皮性卵巢癌）等疾病的筛查和早期诊断。

2.4 生物信息学分析技术

综合利用生物学、计算机科学和信息技术，以计算机为工具，对生物信息进行储存、检索和分析，包括单组学分析、多组学分析等，常见的如基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）、全基因组关联分析（genome-wide association study）等。见表 2。

2.5 临床应用的相关平台

临床应用的相关平台包括分子标志物验证平台、生物样本库等，需要计算机数据处理、存储等技术助力。见表 3。

2.6 其他临床相关技术

其他临床相关技术包括发射型计算机断层成像术、三维重建技术、影像导航技术、3D打印技术、纳米技术等。

发射型计算机断层成像术（emission computed tomography，ECT）是对从患者体内发射的γ射线成像，包括单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）、正电子发射断层成像术（positron emission tomography，PET）等^[24]，如显像探针。

三维重建/测量技术，或3D可视化技术，是对计算机断层成像、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等技术获得的数据进行处理后，转换为人类视觉可感知的三维医学图像^[30-31]，目前应用于肿瘤、骨科、牙髓病学等领域。

多模态影像融合技术可以对多种模态的图像信息进行整合，使不同模态信息相互交叉、相互补充，以服务于临床治疗和研究。目前包括Carto UNIVU影像整合系统、功能性磁共振成像（functional MRI，fMRI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、术中超声实时成像融合、神经电生理监测与导航结合、异性荧光成像技术等^[32-33]。目前应用于肺癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、食管癌、膀胱癌等恶性肿瘤，以及复杂心律失常等的治疗。

影像引导/导航技术通过计算机对采集到的图像进行分析处理，考虑图像、空间、时间等因素，实现对手术目标区域的实时三维可视化测量定位，以保证手术的精确、快速、安全。该技术由计算机操作平台、影像处理软件、多画面显示器、定位系统及特殊的追踪设备等组成^[34-37]，可用于制定个性手术方案、术前计划运动模拟及术中定位。临床应用于关节外科微创膝关节单髁置换、创伤骨科以及矫形骨科等方面。

医学影像智能化分析，将深度学习等计算机智能技术应用到医学图像分析中，以实现对疾病、病灶区域的精准识别^[32]，可应用于疾病识别、外科手术导航等方面。

3D打印技术也称增材制造技术，是快速成形技术的一种，是指按计算机设计出的数字模型，借助3D打印机将可黏合材料堆积成完整物体的技术，具有高精确度、高灵活性的特点。目前常见的3D打印技术有喷墨打印、激光介导打印和挤压式打印^{[9, 34, 38-45]}，主要应用于组织工程支架、假体植入物、医学模型设计、生物打印、3D药物等方面。临床常见于关节外科、牙髓外科、骨科，以及仿生器官修复、气道管理，以及癫痫、心脏病、心血管疾病等的治疗。

放射治疗技术包括调强放射治疗技术（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、三维适形放射治疗技术（three dimentional conformal radiotherapy，3D-CRT）、容积旋转调强治疗技术、螺旋断层放射治疗技术（helical tomotherapy，HT）、重离子放射治疗技术等。可以结合数据处理技术，通过优化算法，不断搜索最优的治疗计划方案，实现更加精准的放射治疗^{[35, 46-47]}。目前主要应用于癌症治疗。

三维组织药敏法（histoculture drug response assay，HDRA）可以通过手术切除或活检，将获取的活性肿瘤组织块经体外培养，在体外对其进行药物敏感性检测^[48]。

机器人手术技术通过术前详细的手术计划及规范化的机器人系统，使外科医师可以远离手术台操纵机器进行手术，以实现精确手术，获得良好的临床效果^[34]。目前可应用于关节外科、心脏外科、前列腺切除等。

精准微创手术技术通过综合运用技术手段，尽可能减少手术切口、降低炎症反应，达到更好的医疗效果。如肿瘤精准消融技术、显微外科技术、中医微创技术等^{[9, 49-51]}。可应用于肿瘤、骨科、男科等疾病的治疗。

功能建模技术通过遗传物质翻译，在体外形成生物模型。具体包括单细胞模型、网络模型、全动物模型等^[52-54]。可用于临床前药效评估、个体化治疗方案的筛选、生物标志和作用靶点的发现等，临床应用于癫痫、肿瘤等的治疗。

快速康复技术通过采取有循证医学证据的围手术期处理措施，减少手术带来的生理及心理应激，从而加速康复^[34]，可用于关节外科等领域。

诱导多能干细胞技术即诱导多能干细胞分化成与疾病相关的功能细胞，可以用于构建疾病模型，体外再现疾病表型、模拟遗传学变化和病理过程^[55]，研究发病机制、治疗方法，筛选安全有效的药物、替换有病变的细胞或组织等，常用于罕见病研究。

纳米技术包括生物膜涂层纳米技术以及纳米检测技术。生物膜涂层纳米技术是一种新兴仿生策略，可以将具有不同特性的各种生物膜作为功能材料覆盖在载药纳米粒子表面，保留原生物膜的天然属性，同时具有体内长循环、病灶靶向等特点。纳米检测技术可以通过多肽纳米磁珠捕获外周特异生物物质，以检测疾病^[56-58]。可应用于药物精准递送，肿瘤早期诊断、预后判断和耐药性监测等方面。

3 结论

综上所述，近年来，精准医疗从理论研究到技术研发再到临床应用一直处于快速发展中，精准医疗的内涵也由核心技术扩展至以人的健康为中心的广义范畴^[3]。本文仅从文献研究层面，按照已有框架对精准医疗非药物类技术进行初步梳理，未来仍需要结合精准医疗内涵的发展以及技术的临床实际应用不断更新扩充。根据我国《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》，“把握生命科学纵深发展、生物新技术广泛应用和融合创新的新趋势，以基因技术快速发展为契机，推动医疗向精准医疗和个性化医疗发展”，将成为我国精准医疗未来的发展方向。

作者声明本文无实际或潜在的利益冲突