输液产品按输液方式可分为半开放式和全密闭式。半开放式输液系统以玻璃输液瓶、聚丙烯/聚乙烯塑料输液瓶为代表，使用这类产品进行输注时需要导入外界空气，使药液顺利滴入人体，但与此同时，空气中的微生物及微粒也可通过空气针进入药液。全密闭式输液系统以非聚氯乙烯（polyvinyl chloride，PVC）软袋、直立式聚丙烯输液袋、内封式聚丙烯输液袋（吹灌封一体化）、软袋双阀双层无菌包装等为代表，在临床使用时依靠液体的自重及袋体的自收缩性，无需形成空气回路，利用外界大气压的挤压就可迫使药液滴入人体，避免了半开放式输液系统引入空气污染的隐患，从而提高输液的安全性。近年的一些临床研究^[1-3]也表明，全密闭式相对半开放式输液系统在减少输液感染方面的确具有明显的优势。已有的国外研究表明，在重症监护室中，全密闭式较半开放式输液系统可以明显减少患者的感染风险，节约医疗费用，从而更具性价比^[3-4]。其他国家的卫生经济学评价结果固然有借鉴作用，但考虑到各国在卫生筹资和服务供给体系方面的差异，其结论不一定适用于我国。鉴于目前我国尚缺乏对全密闭式和半开放式输液系统的卫生经济学评价，本研究旨在评估在我国重症监护室（intensive care unit，ICU）中使用全密闭式和半开放式输液系统的性价比。

1 对象与方法

通过建立决策树模型（图 1）比较在ICU中使用半开放式和全密闭式输液系统的成本效果（cost-effectiveness）和成本效益（cost-benefit）。

1.1 模型的建立

在半开放式或者全密闭式输液系统下，模拟1 000名ICU患者从使用中心静脉导管开始，到发生中央导管相关血流感染（central line-associated blood stream infection，CLABSI）事件或停止使用中心静脉导管为止。采用成本效果分析来比较不同输液系统的直接医疗成本和临床效果（避免发生CLABSI的例数），并估算其增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），ICER为全密闭式与半开放式输液系统的成本差异/发生CLABSI的例数差异，即每避免1例CLABSI需要多付的费用。再用治疗1例CLABSI的直接医疗费用来估算其临床效果的货币价值，并计算净效益（net benefit）和成本效益比（cost-benefit ratio，CBR），CBR=效益/成本。

本研究从卫生系统角度出发，在发生CLABSI后只考虑直接医疗成本，不考虑直接非医疗成本（交通费、营养费等）和间接成本（发生CLABSI造成的患者或家属劳动时间的损失）。

1.2 模型参数的选择 1.2.1 临床参数的确定

CLABSI发生率定义为CLABSI发生例数/1 000导管日。主要临床参数包括：①半开放式输液系统CLABSI发生率r；②全密闭式输液系统CLABSI发生率R；③调整后相对危险度（adjusted relative risk，ARR），即通过统计模型调整混杂因素后的全密闭式与半开放式输液系统下CLABSI发生率的比值，ARR=R/r；④平均置管天数。

全密闭式输液系统CLABSI发生率R的基础值及范围的确定：从中国知网（430条）、万方数据库（471条）、中国生物医学文献数据库（357条）、Medline（36条）、Web of Science（50条）、CINAHL（EBSCO）（22条）系统检索了2016—2019年发表的与ICU中CLABSI相关的文献，选取时间跨度较长、覆盖中心较多的，能反映长期在ICU中发生CLABSI情况的真实世界研究作为确定全密闭输液系统CLABSI发生率的依据。

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）一般通过一系列严格的纳入和排除标准选取一定样本量的自愿参与的特定人群，该样本可能无法代表真实临床实践中具有多样性的目标人群。例如，出于控制变量的设计原则，RCT通常会限制参与者的共患疾病和其他伴随疗法等风险因素。而且，为了可以依从研究方案，RCT往往会采取特殊措施，如较频繁的护理或复查，这在临床实践中也不太现实。此外，RCT的实施时间较短，难以充分反映实际ICU常规运营情境的长期情况，因此，RCT情景下所测得的CLABSI发生率的外推性存在较大局限。鉴于此，本研究排除了RCT类的文献。

共筛选出36篇报道CLABSI发生率的研究，选取这些研究中CLABSI发生率的中位数作为模型输入的基础值，其范围则由所有检索到的研究报道中CLABSI发生率的最大值^[5]和最小值^[6]来确定。

ARR的基础值及范围来自本课题组的系统综述（具体方法和结果详见本期《不同包装的基础输液产品的综合评价：文献系统综述》一文）。Graves等^[3]利用断点时间序列的对照研究比较了在ICU中使用半开放式输液系统和全密闭式输液系统发生CLABSI的情况，并通过建立Cox风险比例模型，调整年龄和疾病严重程度对CLABSI发生的影响，估算了全密闭式输液系统相对于半开放式输液系统发生CLABSI的风险比（hazard ratio，HR）。Maki等^[2]的研究虽然采用了类似的研究设计，但未使用统计模型调整混杂因素的影响。所以，选择了Graves等^[3]的研究结果来设置ARR的基础值，同时选取该研究报道的HR的95%置信区间作为ARR的范围。由于CLABSI的发生属于小概率事件，本研究认为调整后的HR可近似看作ARR。平均置管天数来自杨晓梅等^[7]的研究。

1.2.2 成本的确定

纳入模型的成本主要包括基础输液产品的采购成本及处置成本，基础输液产品规格取我国临床使用最多的100 mL。

总成本=（单瓶采购成本+单瓶处置成本）×ICU平均每日输液量×平均置管天数×1 000。

（1）输液产品的平均采购成本。成本数据采集自全国医药经济信息网，检索范围为2018年所有576家样本医院全年的数据。样本医院分布在北京、上海、黑龙江、湖北、广东、四川、陕西等（除港澳台地区、新疆、青海、海南以外）28个省（自治区、直辖市）。其中，二级及以下医院占22.6%，三级医院占77.4%。检索条件如下：①药品通用名称为复方氯化钠/复方乳酸钠林格/氯化钠/葡萄糖/葡萄糖氯化钠；②规格限定为溶剂体积大于50 mL；③给药途径限定为注射。

样本医院销售均价指的是所有样本医院0.9%氯化钠（100 mL）2018年的总销售金额/总的用量，由此计算得软袋的销售均价为4.33元、塑料瓶和玻璃瓶为3.35元。

（2）输液包装的处置成本。计算处置单个半开放和全密闭式输液系统的成本，已知目前上海市医疗废物的回收价格为3.3元/kg^[8]。单个100 mL玻璃瓶的质量来自《药包材标准》^[9]，单个塑料瓶、软袋、直立式聚丙烯输液袋等的质量由市场份额占有量最大的2家企业提供。

（3）ICU平均每日输液量。根据曾双双等^[10]对某医院重症患者静脉输液的研究，ICU患者输液6 427人次，输液平均疗程4.89 d，平均输液量10 189.69 mL，故每人每天的输液量为2 083.78 mL，若按每瓶规格为100 mL计算，每人每天输液量约为20瓶。

1.2.3 治疗1例CLABSI费用的确定

同全密闭式输液系统CLABSI发生率R的确定方法，在以上检索到的文献中共筛选出4篇涉及CLABSI的经济负担的文献。4篇文献均采用回顾性病例对照（配对）研究来评价CLABSI的住院费用负担，这种方法依赖于配对准则的设定和对其他相关混杂因素的调整，其中患者的疾病严重程度应是必须考虑的一个重要因素。然而，武迎宏等^[11]、蔡源益^[12]和杨晓梅^[7]的3项研究均未对疾病严重程度进行匹配或调整。张婉秋等^[13]的研究虽然将疾病严重程度纳入病例对照的配对，但其代表性又受限于单中心且样本量偏小。考虑到这4项研究均具有一定的局限性，因此，选择这4篇文献报道的CLABSI经济负担的中位数作为模型输入的基础值。需要强调的是，在取中位数之前，使用历年我国居民在医疗保健类别上的消费价格指数（consumer price index，CPI）^[14]将文献数据调整至2018年的价格水平（与其他成本数据一致）。同样，治疗1例CLABSI费用的范围由这4项研究报道的最大值^[13]和最小值^[11]确定，并对价格水平作相应的调整。CLABSI治疗费用主要包括西药费、治疗费、检验费、输血费、护理费、耗材费等直接医疗费用。

1.3 模型的重要假设

第一，假设在模拟的不同情景下，患者的疾病严重程度和治疗护理方案均可比；第二，假设医院有足够的空间存放输液产品，无需支付额外的储存费用。

1.4 敏感性分析

采用单因素敏感性分析来估算各个主要模型参数对结果的影响。选取其中对模型结果产生较大影响的3个关键参数进行情境敏感性分析，从而评估在不同情境下参数（表 1）的联合不确定性对模型结果的影响。

2 结果 2.1 成本效果分析

决策树的结果分析表明，与半开放式输液系统相比，使用全密闭式输液系统可减少172.53例CLABSI，相应的成本也增加了17.05万元，所产生的ICER为988.24元/例，即由半开放式输液系统转换为全密闭式输液系统时，每减少1例CLABSI需要多付出988.24元（表 2）。

2.2 成本效益分析

从卫生系统角度出发，将避免1例CLABSI而节约的治疗费15.68万元作为效益的单位估算值，平均每例ICU患者的净效益为2.69万元，CBR为158.69，即每增加1元的投入可以获得158.69元的收益（表 3）。

2.3 敏感性分析 2.3.1 模型主要参数的单因素敏感性分析

单因素敏感性分析结果见表 4：当半开放式输液系统价格增加50%或全密闭式输液系统价格降低50%时，增量成本为负，这表明全密闭式输液系统的成本是低于半开放式输液系统的，同时全密闭式输液系统的临床效果又是优于半开放式输液系统的，因此在这2种情况下，全密闭式输液系统较半开放式输液系统有绝对优势（这里无需计算ICER和CBR）。在所有分析情境下，每避免1例CLABSI需要多付出109.57~8 400.00元，净效益始终大于0，CBR始终大于1，表明在ICU中使用全密闭式输液系统是有优势的。对模型结果影响较大的3个关键参数为：调整后的ARR、全密闭式CLABSI发生率R、治疗1例CLABSI的费用。

2.3.2 模型中3个关键参数的情境敏感性分析

将调整后的ARR、全密闭式输液系统CLABSI发生率R、治疗1例CLABSI费用的最大值和最小值进行组合排列，构成8种相对极端的情境作为模型的输入，其结果（表 5）表明：当ARR最大，全密闭式输液系统CLABSI发生率最小，治疗1例CLABSI的费用最低时，净效益小于0，CBR小于1，即：在ICU中，将输液系统由半开放式转换为全密闭式不具有成本效益；在其余情境下，使用全密闭式输液系统均具有成本效益，是优势策略。

3 讨论

本研究探索性地构建了一个决策树模型来模拟ICU患者使用半开放式和全密闭式输液系统发生CLABSI的情况，在假设的前提下，本研究结果显示：在1 000例使用中心静脉导管的ICU患者中，若平均置管天数为11.94 d，输液系统由半开放式转换为全密闭式可减少172.53例CLABSI，但是成本会增加17.05万元，因此每避免1例CLABSI需要多付出988.24元。若将治疗1例CLABSI的费用（15.68万元）作为效益的估算值，平均每位ICU患者的净效益为2.69万元，CBR为158.69，即每增加1元的投入可以获得158.69元的收益。因此在ICU内，将输液系统由半开放式转换为全密闭式有明显的成本效益优势，这与国外学者的研究结果一致。Tarricone等^[4]的研究表明：全密闭式输液系统相对半开放式输液系统可以明显减少CLABSI的发生（3.5比8.3例/1 000导管日），但2种输液系统的总成本无差异；病例对照研究显示，ICU患者发生CLABSI较未发生CLABSI的卫生总费用多9 000欧元。因此，全密闭式输液系统有绝对优势。Graves等^[3]的研究认为，CLABSI减少带来的主要经济学效益是减少了患者在ICU的住院天数，若患者对ICU服务的需求超过供给，那么减少的住院天数会带来一定的经济效益。因此，全密闭式输液系统相比半开放式输液系统是具有经济性的，同时，使用全密闭式输液系统减少了输液而致的感染、死亡，缩短了住院天数，提高了卫生系统的效率。

情境敏感性分析表明：使用全密闭式输液系统CLABSI发生率最大，ARR最小，治疗1例CLABSI的费用最高时。换言之，就是在ICU中CLABSI发生率普遍偏高的背景下，全密闭式输液系统降低感染风险的效果最佳，且在CLABSI治疗费用最为高昂的情况下，使用全密闭式输液系统是最具性价比的。反之，在ICU中CLABSI发生率普遍偏低的背景下，全密闭式输液系统降低感染风险的效果最差，且在治疗CLABSI费用相对低廉的情况下（即全密闭式输液系统CLABSI发生率最小，ARR最大，治疗1例CLABSI的费用最低），使用全密闭式输液系统的净效益小于0，CBR小于1，全密闭式输液系统似乎没有成本效益优势。实际上，在全密闭式输液系统临床效果最差（即相对半开放式，可以降低40%感染风险）和治疗CLABSI费用最低（即3.74万元/例）的假设下，若使用全密闭式输液系统的CLABSI发生率降低到0.57例/1 000导管日以下，其产生的CBR就会低于1，即全密闭式输液系统不再具有成本效益。然而，需要注意的是，检索到的有关我国ICU中CLABSI发生率的研究中，仅1项研究报道的CLABSI发生率低于0.57例/1 000导管日（即CLABSI发生率的最小值0.3例/1 000导管日），这与个别机构的卫生条件及患者的疾病严重程度相关，其余研究报道的CLABSI发生率均在0.68~23例/1 000导管日，由此可推知，这种极端情境实际发生的可能性是很小的。当然，在选择这个关键模型参数的取值时，本课题组还排除了RCT类的文献，这有可能会造成对我国ICU中CLABSI实际发生率的高估。但是，最近发表的一篇旨在降低ICU中CLABSI发生率的RCT研究数据^[16]显示，对照组和干预组的CLABSI发生率分别为1.01和0.73例/1 000导管日，仍然在本研究敏感性分析中考虑的阈值范围内。此外，考虑到RCT本身的外推性有限，难以充分反映我国ICU常规运作状态下的整体水平。综上可推知，造成高估的概率较小，对模型结论也不会有根本上的影响。

总体来说，在绝大多数的情景下，ICU中使用全密闭式输液系统是具有成本效益的。当然，需要指出的是，鉴于缺乏与CLABSI相关支付意愿的证据，本研究中CBR的计算基于本研究的假设，即以治疗1例CLABSI的直接医疗费用来估算其临床效果的货币价值。遍及所有情景下，使用全密闭式输液系统可以减少CLABSI的发生，而每避免1例CLABSI发生则需要多付出53.99~71 400.00元，这是否高于决策者的支付意愿，还有待后续更多的原始研究来确定。

鉴于国内尚无对不同输液系统进行卫生经济学评价的研究，本研究对临床实践及医疗保险决策制定有一定的参考价值，但仍受数据来源和分析方法的限制，存在以下局限性：①评价维度仅关注临床安全性，其实除此之外全密闭式输液系统与半开放式输液系统在输液操作的便捷性和药液不溶性微粒方面也存在差异^[17]，但这些维度目前难以转化为临床效果。②关键参数全密闭式和半开放式输液系统发生CLABSI的风险比来自国外研究。③纳入模型的指标中，仅使用CLABSI发生率作为评价指标，对于发生CLABSI后的死亡情况，以及减少的住院天数未进行进一步探索。主要是考虑到ICU患者本身病情严重，死亡原因难以仅归因到CLABSI。④纳入成本仅考虑了输液产品的采购成本和处置成本，而未考虑储存、管理成本。不过根据课题组对11家医疗机构的关键知情人访谈，这两大类输液产品在储存和管理环节上的资源消耗没有明显差异，故对模型结果不会产生实质性影响。⑤在CLABSI治疗费用方面，目前我国开展的关于CLABSI直接经济负担的研究较少，且采用的是回顾性病例对照（配对）研究，存在样本量较小、单中心或对可能影响结果的重要混杂因素未进行充分调整等局限，使得研究结果有可能偏高或者偏低，这也可以部分解释为什么所报道的费用数据范围跨度巨大（4万~49万元）。不过，本研究通过敏感性分析发现，即使考虑了这种不确定性，模型所得结论仍然稳健可靠。⑥本次评估基于卫生系统角度，仅考虑在发生CLABSI后消耗的直接医疗成本，若以全社会角度进行评估，还应考虑直接非医疗成本（交通费、营养费等）、间接成本（疾病造成的患者或家属劳动时间的损失）、痛苦抑郁等隐形成本，但这些都是因为减少CLABSI而节省的费用，即可以转化为更高货币价值的效益。因此，无论是从社会角度还是卫生系统角度，本研究结论仍然是稳定可信的。

最后，建议开展原始研究比较不同包装的输液产品在临床安全性方面的表现及相应的经济性评价。

作者声明本文无实际或潜在的利益冲突