中国卫生资源  2020, Vol. 23 Issue (3): 232-240, 247  DOI: 10.13688/j.cnki.chr.2020.20129

引用本文  

苗雅楠, 骆泰庆, 王薇. 各类基础输液产品包装的综合评价:文献系统综述[J]. 中国卫生资源, 2020, 23(3): 232-240, 247. DOI: 10.13688/j.cnki.chr.2020.20129
MIAO Y N, LUO T Q, WANG W. Comprehensive evaluation on different types of basic intravenous infusion product packaging: a systematic review[J]. Chinese Health Resources, 2020, 23(3): 232-240, 247. DOI: 10.13688/j.cnki.chr.2020.20129

作者简介

苗雅楠, 硕士生, 主要从事卫生技术评估研究, E-mail:19211020076@fudan.edu.cn

通信作者

王薇, E-mail:wangw_vivian@fudan.edu.cn

文章历史

收稿日期:2020-03-02
各类基础输液产品包装的综合评价:文献系统综述
苗雅楠 , 骆泰庆 , 王薇     
复旦大学公共卫生学院, 国家卫生健康委员会卫生技术评估重点实验室(复旦大学), 上海 200032
摘要目的 对现有各类基础输液产品的包装进行综合评估,阐明其在药物稳定性、安全性、便捷性、经济性等重要指标上的差异,为临床合理选择输液包装和医疗保险支付决策提供科学依据。方法 利用系统综述方法总结不同基础输液产品包装的文献评估证据。结果 共纳入161篇文献,其证据表明:在适宜的储存条件下,绝大多数药物都能在玻璃、聚烯烃共挤膜、聚丙烯材质的输液包装中稳定存在,被检测的包装材质安全性都符合《中华人民共和国药典2015年版四部》的要求。相对于其他材质的容器,玻璃瓶有更为广泛的稳定性。不同包装形式的基础输液产品在临床使用的安全性、输液后残液量、便捷性、经济性方面有明显差异。全密闭式较半开放式输液容器可降低中央导管相关血流感染的发生率,临床安全性较优,且性价比更高;双阀软袋输液后的残液量普遍低于塑瓶,因而可以节省药物费用,目前缺乏直立式聚丙烯输液袋及内封式聚丙烯输液袋残液量的研究;将使用玻璃瓶储备的药液转换为软袋时,可节约因备药、储存和破损而造成的成本;直立式输液袋(直立式聚丙烯输液袋、内封式聚丙烯输液袋)的临床使用便捷性优于非PVC软袋,玻璃瓶的使用便捷性最差。不同生产工艺的基础输液产品在控制小粒径不溶性微粒和漏液率方面表现不同。与非PVC软袋、塑料瓶、玻璃瓶和直立式聚丙烯输液袋相比,内封式聚丙烯输液袋在控制空白输液中不溶性微粒(直径≥5 μm和≥10 μm)方面表现出一定的优势。在与临床常用药配伍后,内封式聚丙烯输液袋的优势则主要表现在控制2~5 μm的小粒径不溶性微粒方面,但目前证据仅支持内封式聚丙烯输液袋优于某厂家的双阀软袋。与漏液率相关的文献均只涉及非PVC软袋类的基础输液产品,其漏液问题可能与具体生产工艺相关,而且不同厂家的漏液比例悬殊。结论 各种基础输液产品的包装因材料、形式、生产工艺方面的不同,表现为部分评估指标的确有明显差异,但仍需要更多数据的支持。建议开展更多的覆盖多厂家、多批次随机抽样的实证研究来比较各种不同包装形式或不同生产工艺的基础输液产品在与临床常用药配伍后在不溶性微粒、临床安全性、残液量和使用便捷性方面的表现。
关键词基础输液包装    稳定性    安全性    残液量    便捷性    漏液    成本效益    
Comprehensive evaluation on different types of basic intravenous infusion product packaging: a systematic review
MIAO Yanan , LUO Taiqing , WANG Wei     
School of Public Health, Fudan University, National Health Commission Key Lab of Health Technology Assessment(Fudan University)#, Shanghai 200032, China
Abstract: Objective To develop a comprehensive evaluation on basic intravenous infusion containers, a clearer understanding of different types of basic infusion product packaging on key assessment indicators such as stability, safety, convenience, and economy would help make informed decision in clinical practice and coverage policy-making. Methods A systematic review was conducted to summarize literature evidences about basic infusion containers. Results A total of 161 articles were included. The literature evidences demonstrated: Regarding compatibility between medicine and container material, most medicines were compatible with the materials glass, non-polyvinyl chloride, polyolefin and polypropylene under appropriate storage conditions and all tested materials were in accordance with the national standards; in general, glass bottles were more compatible with medicines than other types of materials. Infusion containers of various structural forms showed differences in clinical safety, residual fluid volume, efficiency in preparation and cost-effectiveness. Closed infusion containers would reduce the incidence of central line-associated bloodstream infection and were regarded more cost-effective than semi-open infusion containers. The residual volumes of double-port soft bags were significantly lower than glass/plastic bottles, resulting in a cost saving in medicine expenditure, but there is a lack of research on residual fluid volume of upright polypropylene and blow-fill-seal bags; switching from glass bottles to soft bags could reduce costs via gaining efficiency in infusion preparation, storage and avoid fluid leakage; upright bags(including upright polypropylene and blow-fill-seal bags)required shorter time in preparation for infusion than non-polyvinyl chloride bags, and glass bottles were the most inconvenient type of containers for clinical use. The blow-fill-seal infusion bags were better at controlling the number of insoluble particles(sizes≥5 μm and≥10 μm in diameters)in blank infusion fluid than non-polyvinyl chloride bags, plastic/glass bottles and upright polypropylene bags. After admixture preparation, the major advantage of the blow-fill-seal bags was found in controlling insoluble particles of a smaller size(2-5 μm), as compared with non-polyvinyl chloride double ports bags from a particular manufacturer. Only non-polyvinyl chloride soft bags were reported with a leakage problem and the leakage rate varied across manufacturers, suggesting that it may be related to the differences in both type and quality due to different manufacturers. Conclusion Basic intravenous infusion containers with different materials, structural forms, manufacturing techniques had varying performance on several key assessment indicators. In view of the limited evidence, it is suggested to develop comparative studies of different types of containers and manufacturing techniques with a more representative sample including different types of basic infusion containers across multiple batches from all the major manufacturers.
Keywords: basic intravenous infusion product packaging    compatibility    safety    residual fluid volume    efficiency in preparation    leakage    cost-effectiveness    

基础输液是指容量50 mL及以上的体液平衡用输液,属于调节水、电解质及酸碱平衡用药,既是治疗药物,也是其他药物的溶媒载体,是国内最基本、用量最大的输液产品。基础输液属于《国家医保目录》2019版内的甲类药品,100%报销[1]。随着现代医学与药学的发展,基础输液产品在用量、质量、应用、技术等方面发生了翻天覆地的变化。但是,我国目前在基础输液产品的包装分类、临床应用、支付标准、产业发展等方面的系统化研究还相对薄弱,这导致对不同包装的基础输液产品的价值和重要性认知不足,难以形成科学合理的价值评估框架,在相当程度上阻碍了基础输液产业的创新发展,进而对患者用药的可及性以及国家战略药品的储备安全带来了一定的风险。在产品定价方面,我国过去执行由国家发展和改革委员会2011年发布的《药品差比价规则》[2],虽然目前药品定价已不归国家发展和改革委员会直接管辖,差比价规则[大容量注射液,以同规格玻璃包装的价格为基础,塑料输液包装最高加1元,软袋(指在不通空气情况下完成输液的包装)最高加4元]已经不再实行,但是现有的各省招标采购仍普遍依据过往的价格进行。值得关注的是,内蒙古自治区医疗保障局于2019年5月发布了开展基本医疗保险药品支付标准试点工作的通知[3],其中规定,基础输液产品医疗保险支付价格按规格定价,即同规格的输液产品同价,不区分包装材质。不同包装材质和形式的基础输液产品在临床安全性、便捷性及价格方面,都存在明显差异,这将直接影响患者的用药安全以及临床使用的便捷性。

我国市场上基础输液产品的常见包装有:玻璃瓶、塑料瓶、非聚氯乙烯(non-polyvinyl chloride,non-PVC)软袋、直立式聚丙烯输液袋、内封式聚丙烯输液袋等。但根据其材质、形式和生产工艺的不同,可进一步细分。按容器材质分为玻璃输液瓶(硼硅和钠钙)、塑料瓶(聚丙烯/低密度聚乙烯)、非PVC软袋(聚烯烃复合膜、聚烯烃三层共挤膜、聚烯烃五层共挤膜、聚烯烃多层共挤膜)。按包装形式划分为半开放式、全密闭式输液容器:半开放式输液容器以玻璃输液瓶、塑料输液瓶(聚丙烯/聚乙烯瓶)为代表,使用这类产品进行输注时需要导入外界空气,使药液顺利滴入人体;全密闭式输液容器以非PVC软袋、直立式聚丙烯输液袋、内封式聚丙烯输液袋为代表,在临床使用时依靠液体自重及袋体的自收缩性挤液。还可分为直立式(玻璃瓶、塑料瓶、直立式聚丙烯输液袋、内封式聚丙烯输液袋)和非直立式(非PVC软袋),以及有单/双、软/硬接口等多种组合。按生产工艺,则可分为采用吹灌封一体化(blow-fill-seal,BFS)技术生产的产品和采用非BFS技术生产的其他产品。

目前已发表的相关综述性研究[4-6]集中在2013年左右,由于当时直立式聚丙烯输液袋引入市场的时间尚短,且近年来基础输液包装使用种类和比例已经随着新材料、新包装形式和新生产工艺的出现而发生了改变,因此目前亟需对新产生的证据进行系统性的收集和梳理,以期为临床实践和管理决策提供依据。

现通过文献系统综述对现有各类包装形式的基础输液产品的药物稳定性、安全性、便捷性、经济性等重要指标进行综合评估,阐明不同包装种类的基础输液产品的临床价值。

1 资料与方法 1.1 文献检索策略

使用的数据库包括:中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网、Medline、Embase、Cochrane Database of Systematic Reviews、CINAHL(EBSCO)、Web of Science、Scopus。本研究采用以下关键词的中英文组合及其同义词和近义词作为文献检索词:“输液”“包材”“容器”“包装”“玻璃瓶”“塑料瓶”“非PVC软袋”“直立式聚丙烯输液袋”“内封式聚丙烯输液袋”“infusion”“intravenous injection”“IV injection”“packaging material”“glass bottle”“polyethylene”“polyvinyl chloride”“non-PVC”“infusion bag”“IV bag”“intravenous bag”。

1.2 纳入与排除标准

根据文献的研究对象和研究内容设定纳入和排除标准。研究对象仅包括与基础输液产品相关的不同包装材料和形式(以下简称“输液包装”)。其中,基础输液产品指葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液。基础输液包装的评估范围包括:玻璃瓶、塑料瓶、单阀软袋、双阀软袋、直立式聚丙烯输液袋、内封式聚丙烯输液袋、聚烯烃三层共挤膜输液袋、聚烯烃五层共挤膜输液袋、软袋双阀双层无菌包装等。为了更全面地收集相关文献,检索过程中对具体包装名称不作限制。

研究内容包括输液包装的临床有效性和经济性。临床有效性包括对临床有效使用产生影响的所有相关指标,例如:对药物稳定性的影响、生物安全性、临床使用的安全性、输液后的残液量、便捷性、漏液情况等。同样,文献检索时对研究内容也不作特别限制,但会排除生产工艺介绍、生产设备改进、专利等,以及与研究目的明显不相关的文献。纳入文献的时间限制为2010—2019年,对纳入文献的语言不作限制。

1.3 文献筛选和信息提取

由2名评价员进行独立筛选文献和提取相关数据,采用表格和文字描述方法进行证据综合。对纳入文献研究的基础输液包装的各项指标,根据中国医药包装协会2018年发布的《基础输液临床使用评估指南(试行)》[7]所列的18个指标进行梳理分类,所提取的信息包括输液包装对药物稳定性的影响、生物安全性、临床使用的安全性、输液后的残液量、便捷性、经济性、漏液情况等。

2 结果 2.1 文献检索与筛选结果

共检索到3 271篇文献,去重后剩余1 675篇,通过阅读题目和摘要排除不相关文献后剩余409篇,经通读全文筛选后最终得到161篇文献。具体的筛选过程见图 1


图 1 基础输液产品包装临床有效性的系统文献综述PRISMA流程
2.2 信息提取与信息综合结果

根据文献研究结果和专家意见:基础输液包装在生物安全性(细胞毒性、致敏性、皮内刺激性、急性全身毒性、溶血性)和药液稳定性方面的表现主要与包装材料相关;在临床使用的安全性、残液量、便捷性、经济性方面的表现主要与包装形式相关;在漏液情况和生物安全性(微生物负荷和不溶性微粒)方面的表现与生产工艺相关。因此,本研究主要从以上几个方面论述研究结果。

2.2.1 不同输液包装材料在相关指标上的差异

(1)生物安全性。共检索到6篇检测包装材料生物安全性(例如细胞毒性、致敏性、皮内刺激性、急性全身毒性、溶血性)的文献[8-13],所涉及的包装材料有聚丙烯、聚烯烃三层输液挤膜、聚烯烃五层输液挤膜,所有包装材质的生物安全性指标均符合《中华人民共和国药典2015年版四部》[14]的要求,且无明显差异。(2)药物稳定性。共检索到128篇与药物稳定性相关的文献,在所有检索到的文献中,药物稳定性主要判断指标包括:药液颜色变化、是否产生沉淀或气体、酸碱度变化、药物与溶媒配伍后不溶性微粒数随时间的改变、药物主要成分含量的变化等。研究药物种类涉及临床常用的抗感染类药物、肿瘤化疗类药物、肿瘤靶向药物、心血管疾病治疗药物等,涉及的输液包装材质有玻璃、聚乙烯、聚丙烯、聚烯烃三层共挤膜、聚烯烃五层共挤膜、聚烯烃多层共挤膜、聚烯烃复合膜。总体来看,玻璃瓶相对其他材料的容器稳定性更为广泛,不同包装材料的输液产品在同种药物稳定性方面的表现具有一定的差异(表 1)。玻璃瓶较非PVC软袋更适宜用来配制和输注20AA复方氨基酸注射液、碳酸氢钠注射液和3种中药注射剂(丹红、丹参、冠心宁);玻璃瓶较聚丙烯的输液包装更适宜用来配制和输注盐酸博莱霉素A2和B2、美罗培南和3种中药注射剂(丹红、丹参、冠心宁)。药液是否能在输液包装内稳定存在不仅与包装材料密切相关,还取决于药液本身的性质、储存条件和放置时间。在文献所报道的试验条件下,除个别性质较为特殊的药物外,大多数药物与基础输液产品(0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液)配伍后都能在被检测的包装材料中稳定存在6 h以上,可以满足临床用药的储存时间要求。

表 1 不同包装材料基础输液产品对药物稳定性的影响
2.2.2 不同输液包装形式在相关指标上的差异

(1)临床使用的安全性。临床使用的安全性是指基础输液产品在临床使用过程中发生不良事件,如配药时发生药品污染、输液过程中发生医院感染或液体走空等。检索到6篇相关文献,共5项研究。总体来说,全密闭式输液容器比半开放式输液容器在临床安全性方面更有优势。2项研究[23-24]均表明,在重症监护室(intensive care unit,ICU)中,将半开放式输液产品改为全密闭式输液产品能减少中央导管相关血流感染(central line-associated bloodstream infection,CLABSI)的发生(表 2)。范志刚等[25]通过体外模拟静脉输液治疗研究,发现直立式聚丙烯输液袋相比玻璃瓶可有效避免空气中漂浮微粒与微生物对输液的污染。俞晓频[26]的研究表明,使用2个厂家各种规格软袋输液时,确实会出现液体走空事件,并建议采用提前抽空软袋内空气的方法来增加输液的安全性。朱慧娟等[27]发现,某厂家的非PVC软袋较另一厂家的塑料瓶在减少配药过程中微生物污染方面有优势。

表 2 不同包装形式基础输液产品在重症监护室中发生中央导管相关血流感染

(2)输液后的残液量。残液量是指输液完成后残留在包装内的药液体积,残液量大不仅会造成药液浪费,也会影响疗效。本研究共检索到3篇与残液量相关的研究文献(表 3)。总体趋势是非PVC双阀软袋的残液量明显低于塑料输液瓶。从研究设计上看,国外2项研究[28-29]通过模拟临床输液过程来测定输液完成后包装内的药液残留量,国内Zhou等[30]对临床使用过的输液容器进行随机抽样测定其残液量。2项国外研究结果表明,非PVC软袋(通过商品名查实均为双阀)的残液量较塑料输液瓶少,其中Strbova等[29]的研究还发现,来自不同厂家的同类产品其残液量也有明显差异。国内研究发现,在来自5个厂家的4种产品中,单阀软袋的残液量明显高于塑料瓶、玻璃瓶和双阀软袋(涉及2个厂家),但仅1个厂家的双阀软袋表现出显著优势,另一厂家的双阀软袋则与塑料瓶和玻璃瓶无明显差异。

表 3 不同包装形式基础输液产品输液残液量

(3)使用便捷性。检索到3篇相关原始研究文献[5, 31-32]。总体上,直立式聚丙烯输液袋的使用便捷性优于非PVC软袋和玻璃输液瓶,玻璃瓶的操作效率最低。2项实验研究[31-32]均通过模拟护士临床操作,比较使用不同输液包装进行输液操作所用的时间,结果是直立式聚丙烯输液袋每次操作时间比非PVC软袋平均快0.26 min,比玻璃瓶平均快0.61 min。对医务人员的问卷调查结果[5]也表明,玻璃瓶的使用便捷性最差。

(4)经济性。共检索到4篇关于输液包装使用经济性的研究文献,主要还是与基础输液包装形式相关,但经济性评价的角度各有不同。Zhou等[30]基于不同包装形式残液量不同的角度(见上述残液量结果),结合北京大学第三医院药物使用的实际情况,估算因药液残留造成的药物经济损失每年可达15 000~150 000美元。Axelsen等[33]估算了ICU中需注射白蛋白的患者由半开放式输液容器改为全密闭式输液容器后每年节约的白蛋白费用。研究结果显示,若ICU中每年有800人共接受4 800 mL白蛋白输注治疗,可节约白蛋白的费用为24 000英镑。Maraiki等[34]的研究表明,在目前用玻璃瓶储备的17种药物中,有11种可以改用软袋储备,从而节约配药成本、储存成本,以及因为玻璃瓶破碎带来的药物损失,并估算使用软袋代替玻璃瓶后,每年至少可节约20 000美元。Tarricone等[35]报道,相比半开放式输液系统,全密闭式输液系统可降低CLABSI的发生(RR=0.43),且成本更低。因此,全密闭式输液系统较半开放式在性价比方面具有绝对优势。

2.2.3 不同生产工艺的输液包装在相关指标上的差异

(1)微生物负荷和不溶性微粒。检索到3篇文献比较内封式聚丙烯输液袋与其余传统包装在微生物负荷和不溶性微粒方面的表现,结果表明,生产工艺可能会影响微生物负荷和不溶性微粒(表 4)。沈佳特等[36]的研究表明,某厂家的内封式聚丙烯输液袋的微生物负荷低于塑料瓶,在微生物零污染率和灭菌前药液污染水平方面的表现优于非PVC软袋和塑料瓶。杨雅婷等[37]的研究指出,与聚乙烯三层共挤袋、聚乙烯五层共挤袋、聚乙烯瓶、玻璃瓶相比,内封式聚丙烯输液袋在控制空白输液内粒径较小(如≥5 μm和≥10 μm粒径)的不溶性微粒方面表现较优,但未报道该差异是否具有统计学意义。李英等[38]比较了内封式聚丙烯输液袋、双层无菌软袋、单管软袋、双阀软袋在空白输液和与药品配伍后的不溶性微粒变化,结果显示:在空白输液组间比较中,内封式聚丙烯输液袋所含微粒数量最少,与其他输液包装的差异有统计学意义;在4种药品与不同输液包装的基础输液产品复配后,内封式聚丙烯输液袋中2~5 μm的微粒数量最少,双阀软袋中的不溶性微粒最高,差异具有统计学意义。

表 4 不同生产工艺包装的基础输液产品在微生物负荷和不溶性微粒上的差异

(2)漏液率。共检索到3篇关于输液包装漏液的研究文献。陈国庆[39]和金曼等[40]的研究报道,非PVC软袋漏液的部位主要发生在袋身与加药口衔接处,其次是袋身边塑化热合处。陈国庆[39]通过统计医院内实际使用非PVC软袋的情况,发现不同厂家的产品漏液比例悬殊,为0.000 7%~0.600 0%,总体漏液比例为0.000 3%。刘素静等[41]的研究报道,某厂家2013年非PVC软袋在1月、5月、8月的月漏液率分别为0.015%、0.012%、0.008%。

3 讨论

现有基础输液产品的包装材料(玻璃、聚烯烃共挤膜、低密度聚乙烯、聚丙烯)在生物安全性方面均符合《中华人民共和国药典2015年版四部》[14]的要求。除个别性质较为特殊的药物外,绝大多数药物都能在上述材料的容器中稳定存在,但不同材料在同种药物稳定性方面的表现有一定的差异,总体来看,玻璃瓶相对其他材料的容器稳定性更广泛。

不同包装形式的基础输液产品在临床使用的安全性、输液后残液量、经济性和使用便捷性方面有明显差异。全密闭式较半开放式输液容器可降低CLABSI发生率,在临床安全性上较优,且性价比更高。双阀软袋输液后的残液量普遍低于塑料瓶,因而可节约药物费用,目前缺乏直立式聚丙烯输液袋及内封式聚丙烯输液袋残液量的研究。将玻璃瓶转换为软袋时,可节约因备药、储存产生的成本,避免因破损带来的经济损失。直立式输液袋(直立式聚丙烯输液袋、内封式聚丙烯输液袋)的临床使用便捷性优于非PVC软袋,玻璃瓶的使用便捷性最差。

不同生产工艺的基础输液产品在控制小粒径不溶性微粒和漏液率方面表现不同。与非PVC软袋、塑料瓶、玻璃瓶和直立式聚丙烯输液袋相比,内封式聚丙烯输液袋在控制空白输液中不溶性微粒(直径≥5 μm和≥10 μm)方面表现出一定的优势。在与临床常用药配伍后,内封式聚丙烯输液袋的优势则主要表现在控制2~5 μm的小粒径微粒方面,但目前证据仅支持内封式聚丙烯输液袋优于某厂家的双阀软袋。检索到的漏液率相关文献均只涉及非PVC软袋类的基础输液产品,其漏液问题可能与具体生产工艺相关,漏液部位主要发生在袋身与加药口衔接处,其次是袋身边塑化热合处,而且不同厂家的漏液比例悬殊。

以上结论还需要结合文献证据的强弱来谨慎解读。包装材料对药物稳定性影响的证据最多,但在临床实践最为重要的安全性方面的证据则较少,尤其是比较不同基础输液包装在临床使用的安全性方面差异的原始研究较为匮乏。这可能与临床医务工作人员对此方面缺乏重视相关。临床医师和药师主要关注药物配伍上的安全性,而护士主要侧重于加药输注等操作层面的体验。另一方面,基础输液产品的不同包装形式与输液安全之间的关联性又受到大量临床混杂因素的影响,例如,输液反应的根本原因分析大多与所输注的有效药物或患者机体情况相关。本研究纳入的2篇以住院患者为研究对象的临床安全性相关的研究文献[23-24]都属于断点时间序列的前后对照研究,即在一段时间内对在ICU中使用中心静脉导管的患者使用半开放式输液系统,在另一段时间内使用全密闭式输液系统,之后比较2个不同时间段内发生CLABSI的情况。这样的研究设计存在一定的局限性:研究对象不是同时随机进入试验的,因此,CLABSI发生的差异可能与研究对象的异质性和护理人员操作相关。但根据统计分析的结果,2组研究对象在引起CLABSI发生的重要特征(年龄和疾病严重程度)上是可比的,并且Graves等[23]的研究利用Cox风险比例模型调整了年龄、平均疾病严重程度对结果的影响,增加了结果的可信程度。此外,国外研究[35]还发现,全密闭式输液系统可通过减少CLABSI以节约治疗费用,因此在性价比方面相对半开放式输液系统具有绝对优势。但由于在医疗技术水平和卫生服务成本核算及定价方面存在较大的国情差异,其研究结果是否适用于我国尚需进一步研究。国内也有关于CLABSI的研究,主要涉及CLABSI发生率、危险因素、预防对策的研究,但缺乏输液包装形式对CLABSI的影响研究。

确保基础输液的生物安全性对于临床使用也同样重要。与软袋、塑料瓶、玻璃瓶和直立式聚丙烯输液袋相比,内封式聚丙烯输液袋在控制空白输液中不溶性微粒(直径≥5 μm和≥10 μm)方面表现出一定的优势。在与临床常用药配伍后,内封式聚丙烯输液袋的优势则主要表现在控制2~5 μm的小粒径微粒方面,但目前证据仅支持内封式聚丙烯输液袋优于某厂家的双阀软袋。内封式聚丙烯输液袋在控制不溶性微粒方面的优势可能与其使用吹灌封一体化生产技术相关,BFS技术采用高温、高压条件下容器吹塑成型,并在原位灌装、封口,一个灌装循环在十余秒内即可完成,容器敞口时间短,药液暴露时间更短,也降低了操作人员对无菌生产的干扰,理论上具有更高级别的无菌保障[36]。《中华人民共和国药典2015年版四部》[14]仅规定了粒径在10 μm和25 μm以上的微粒数量,对10 μm以下小粒径不溶性微粒数量并未限定。成年人毛细血管管径一般为6~8 μm,但是儿童的毛细血管管径仅为3~5 μm,并且2~10 μm小粒径不溶性微粒无法排出体外,对人体健康存在潜在的危害[43]。因此,内封式聚丙烯输液袋的使用可能在儿科输液用药场景下具有重要意义。值得强调的是,据了解,目前我国市场上除了内封式聚丙烯输液袋仅有1个生产厂家外,其他包装种类的输液产品均至少有2个生产厂家。鉴于当前有关配伍后不溶性微粒的研究的总体数量有限,且研究均基于内封式聚丙烯输液袋与其他包装种类中的某一厂家的某一批次输液产品之间的比较,无法排除不同厂家不同批次产品之间的差异所带来的混杂效应,因此,难以给出内封式聚丙烯输液袋在常用临床药物配伍后不溶性微粒方面的表现一定优于其他输液包装类型的结论。建议根据不同临床学科的患者特点,以特定人群中常用临床注射剂为使用场景,开展更多的包含多厂家、多批次随机抽样的实证研究来进一步阐明内封式聚丙烯输液袋与其他输液包装在配药后不溶性微粒方面的差异。

虽然文献证据显示,不同基础输液包装形式在输液后的残液量方面也有一定差异,即总体上,双阀非PVC软袋的残液量明显低于塑料输液瓶。但需要注意的是,相关的3项研究[28-30]也发现,在同种类型的输液产品中,不同厂家的产品之间也有明显差异。这在Zhou等[22]的研究结果中尤为明显,即某厂家的双阀软袋表现突出,明显优于其他单阀软袋、塑料瓶和玻璃瓶,而另一厂家的双阀软袋却与塑料瓶和玻璃瓶无明显差异。Zhou等[30]还发现,某厂家的单阀软袋的残液量明显高于双阀软袋、塑料瓶和玻璃瓶,该厂家的单阀软袋是否能代表国内单阀软袋包装的整体水平还有较大的不确定性,因此应谨慎解读该结论。目前文献中尚缺乏有关直立式聚丙烯输液袋和内封式聚丙烯输液袋残液量的数据。但是,从理论上讲,残液量的多少与输液包装是否能够实现自我压缩有关,鉴于非PVC软袋、直立式聚丙烯输液袋和内封式聚丙烯输液袋都是依靠自体收缩排液的,因此,直立式聚丙烯输液袋和内封式聚丙烯输液袋的残液量极可能低于半刚性容器(即玻璃瓶和塑料瓶),建议日后开展实证研究来验证此推论。毫无疑问,对于剂量要求高且精准的药品应优先考虑低残液量的输液产品。但是,残液量的高低与具体患者结果之间的量化关系尚待后续的临床研究来阐明,其结果可助力相关卫生经济学评价的开展。

基础输液产品的不同包装形式会影响临床使用的便捷性。直立式聚丙烯输液袋较软袋类具有绝对优势,两者也明显优于玻璃瓶。但需要指出的是,内封式聚丙烯输液袋也是直立式的输液袋,在护士临床操作效率方面,内封式聚丙烯输液袋与直立式聚丙烯输液袋应该无明显差异。虽然塑料瓶也是直立式的,但因为是半开放式的容器,需要额外加排气针或打开排气阀的操作,其操作效率可能与全密闭式的直立式软袋有一定差异,尚待后续研究来验证。此外,临床使用的便捷性与操作习惯紧密相关,并易受主观感受和熟悉程度的影响,还需要多中心的随机抽样研究来提供更多实证数据。

本研究仅检索到关于软袋漏液的报道,并且其漏液与生产工艺相关,主要发生在袋身与加药口衔接处,其次是袋身边塑化热合处[39]。由此可推测,接口少的输液包装应不易发生漏液,如内封式聚丙烯输液袋经一体化生产工艺,实现瓶口、瓶身及吊环一体成型,并无接口。需要指出的是,不同软袋生产厂家的漏液比例悬殊,建议医疗机构在选择采购软袋输液产品时,应谨慎评估各厂家的历史漏液记录。

4 总结

本研究通过文献系统综述比较了不同基础输液包装材料、形式、工艺在药物稳定性、安全性、便捷性、经济性等重要指标上的差异。与曾艳等[6]2013年的研究相比,本研究在评估对象上新增了内封式聚丙烯输液袋,评估指标上增加了生物安全性、漏液情况和经济性。此外,以往的评估是通过医务人员问卷调查对输液包装满意度进行综合评分[4]的,评分主要取决于医务人员对输液包装的临床使用经验和主观认知,但是输液包装对药物稳定性的影响及安全性指标难以通过主观性的问卷调查得到客观评价,其结论有较大的局限性。本研究对不同输液包装在这些客观指标上的评估起到了重要的补充作用。

本研究虽然制定了严谨的文献数据库检索策略,并在研究过程中保持筛选策略不变,但仍有遗漏的可能。不过,在评价文献证据和理解各评估指标的过程中,通过多轮的专家访谈和沟通,并未发现在既定的检索范围以外存在任何重要的已发表的文献资料。此外,进入系统综述评价的文献中,有19篇文献仅获得摘要,虽然无法下载全文,但就其摘要来判断,这些研究结果对本研究结论应该没有实质性的影响。当然,本研究可能存在一定的发表偏倚。在纳入的所有发表文献中,54.5%未说明其作者团队是否存在利益冲突,16.7%申报存在可能的利益冲突,仅28.8%明确表明不存在利益冲突。最后,本研究因资源有限,在灰色文献(即未发表的相关资料)方面可能存在遗漏,对当前或新近且尚未发布的研究成果可能也会有所欠缺,造成一定的偏倚。

综上,建议临床上在选择不同基础输液产品时,在资源允许且无药物配伍禁忌的前提下,应优先选择整体安全性较高的全密闭式输液产品(例如,非PVC软袋、直立式聚丙烯输液袋、内封式聚丙烯输液袋),再根据治疗需求和操作习惯来合理选择不同生产工艺和不同包装形式的输液产品,例如:在儿科输液用药时,考虑对小粒径不溶性微粒控制较好的产品;对于剂量要求高且精准的药品应优先考虑低残液量的输液产品,或优选直立式输液产品来提高临床操作效率。最后,建议开展更多的覆盖多厂家、多批次随机抽样的实证研究来比较各种不同包装形式、不同生产工艺的基础输液产品在配伍后的不溶性微粒、临床安全性和残液量方面的表现。同时,建议开展定性研究,请医务人员对主观性较强的评价指标(如临床使用的便捷性等)开展评估,并结合多中心随机抽样的定量研究来阐明临床便捷性和医院运营效率的关系。这些关键证据的不断积累将有助于对不同包装的基础输液产品的临床价值开展更为精准和全面的评估。

作者声明本文无实际或潜在的利益冲突

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