世界公认的治疗原发性肝癌最有效的方法是手术切除和肝移植^[1]，但因移植供体的不足以及手术治疗的局限性，近些年其他非手术治疗方法不断发展，包括肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和热消融（thermal ablation，TA）技术。目前，热消融技术主要包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、激光消融（laser ablation，LA）和高强度超声聚焦（high intensity focused ultrasound，HIFU）^[2]。国内外已有不少学者对TACE与不同类型热消融的联合疗法分别进行了研究，但我国未见TACE与各类热消融联合疗法同时进行比较的研究文献。为此，本研究采用网络meta分析方法，对我国原发性肝癌TACE与RFA、MWA、HIFU单独疗法及其与RFA、MWA、HIFU联合疗法的有效性、安全性进行系统分析，为我国原发性肝癌的非手术治疗提供参考依据。

1 资料与方法 1.1 检索策略

本研究通过PubMed、考克兰图书馆（The Cochrane Library）、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）和中国知网（CNKI）数据库，检索2010年1月1日至2015年12月31日以中国人群为研究对象的有关原发性肝癌TACE、RFA、MWA、HIFU、TACE+RFA、TACE+ MWA、TACE+HIFU有效性和安全性的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的原始文献。中文检索词主要包括：原发性肝癌、热消融、射频消融、微波消融、高强度聚焦超声、肝动脉化疗栓塞等；英文检索词包括：primary liver cancer、TACE、RFA、MWA、HIFU、microwave ablation、high intensity focused ultrasound、radiofrequency ablation、transcatheter arterial chemoembolization等。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①研究对象为中国人群（包括我国港、澳、台地区人群），且通过影像学或组织病理学诊断确诊为原发性肝癌；②研究类型为RCT的原始资料研究；③治疗方式至少涉及上述7种方法的2种；④研究资料完整，且总样本例数≥30；⑤测量指标包含疗效（治疗总有效率、1年生存率和/或3年生存率）和安全性（并发症和/或不良反应发生数）。

排除标准：①研究对象含转移性肝癌患者；②研究类型为meta分析、病例报告、系统综述、评论、会议报告；③数据资料不完整；④重复发表或样本发生重叠的研究。

1.3 文献数据提取与质量评价

本研究由2名研究人员进行文献数据的提取。提取资料包括文献基本信息、患者基本信息、研究方法、有效性指标、安全性指标等。文献质量评价采用Jadad量表，该量表评价3个要素，分别为随机、盲法和数据完整性^[3]，也由2名研究人员独立评价。

1.4 有效性和安全性的评价指标

本研究的有效性评价指标为总有效率、1年生存率和3年生存率。总有效率评定依据世界卫生组织制定的实体瘤疗效判定标准（RECIST）^[4]，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、进展（PD）以及稳定（SD）4个等级。治疗总有效率=（CR例数+PR例数）/各组例数之和×100%。采用人均并发症和不良反应发生数评价不同治疗方式的安全性，其中并发症和不良反应包括恶心呕吐、局部疼痛、皮肤灼伤、发热、气胸、胸腔积液、腹腔积液、消化道反应、包膜下出血、黄疸、肝脓肿、胆管损伤、断针、肝功能损害、感染、种植性转移、骨髓抑制、呃逆、白细胞计数减少和死亡。

1.5 统计学分析

本研究利用Stata 13.0软件中的mvmeta程序包，拟合随机效应模型的多变量meta回归进行网络meta分析。对二分类数据用优势比（OR）及其95%可信区间（CI）描述结果，对连续性数据用加权均数差（WMD）及其95%CI描述结果，检验水准均为α=0.05。本研究还分析了OR值和WMD值的预测区间，以探讨研究间异质性对网络meta分析结果的影响^[5]。

此外，本次网络meta分析通过不一致性因子（IF）来观察每一个闭环回路中直接与间接估计间的绝对差异，从而判断网络环路的不一致性^[6]。采用校正比较漏斗图，评价干预网络中是否存在小样本效应。

最后，本研究使用曲线下累积排序概率值（SUCRA）和最佳干预措施概率值（PrBest）判断最佳治疗方法。

2 结果 2.1 纳入文献的基本情况

研究初始检索文献4 784篇，全文阅读文献632篇，最终纳入分析的RCT文献59篇（图 1）。59篇文献中：17篇（28.81%）为完全随机的RCT；57篇（96.61%）为双臂试验，2篇（3.39%）为三臂试验。纳入文献共涉及4 944例患者。Jadad评分显示，27篇（45.76%）为高质量文献（3~5分）。

2.2 网络结构、异质性检验、一致性检验与发表偏倚分析

本研究纳入上述7种治疗方法，以总有效率、1年生存率、3年生存率以及人均不良反应和并发症发生数为结局指标，分别构建了网络结构图（图 2）。在7种治疗方法中，TACE+RFA与TACE比较，TACE+MWA与TACE比较的文献较多（分别有21篇和19篇），合并样本量分别为1 720例和1 401例。

网络meta分析显示，TACE+RFA组与MWA组的1年生存率比较，RFA组与TACE组的3年生存率比较，TACE+MWA组与TACE组比较，TACE+HIFU组与TACE组比较，TACE+RFA组与RFA组比较，TACE+RFA组与HIFU组比较的95%CI未与无效线相交，而预测区间与无效线相交，提示异质性对这些治疗方法的比较有影响。

上述4个结局指标构建的网络meta分析中，分别有2、3、3和4个闭环；各个闭环IF的95%CI均在0处折断，Z检验的P值均大于0.05，提示各个闭环直接比较与间接比较的结果具有一致性（表 1）。

此外，网络meta的校正比较漏斗图分析显示，以总有效率为结局指标的7种治疗方法组间比较的各总效应量的标准误与各总效应量的散点大致对称地分布于零线两侧，但在线性回归线以下，零线左侧的散点较少，提示可能存在小样本研究效应（发表偏倚）。其余3个结局指标（1年生存率、3年生存率以及人均不良反应和并发症发生数）的网络meta分析校正比较漏斗图分析，未提示存在发表偏倚（图 3）。

2.3 有效性和安全性分析

网络meta分析显示，除了1年生存率的SUCRA值和PrBest值判断结果略有差异外，其他3个指标的判断结果基本一致。以3年生存率为结局指标时，SUCRA值和PrBest值均提示TACE与RFA联合治疗可作为最佳治疗方法，概率分别为87.7%和48.0%。以人均不良反应与并发症发生数为结局指标时，SUCRA值和PrBest值提示TACE与RFA联合治疗可作为最佳治疗方式的概率分别为62.7%和11.6%，要高于TACE与MWA联合治疗（37.8%和3.6%）和TACE与HIFU联合治疗（34.5%和9.0%）（表 2）。

3 讨论 3.1 网络meta分析应关注的问题

网络meta分析应用于卫生技术评估时，首先需关注3个基本假设：相似性、同质性和一致性^[7]。本研究通过明确文献的纳入和排除标准，以控制临床相似性。但是，肿瘤临床治疗的疗效受肿瘤大小、患者年龄、原发性肝癌分期等因素影响。而因可纳入文献病例基线数据的局限性，本研究无法进行亚组分析或meta回归分析。此外，本次纳入的文献质量未达到理想状况（45.76%为高质量文献），反映了方法学相似性也可能存在一定的局限性。本研究还对合并OR值或WMD值的CI和预测区间与无效线的相交情况进行了分析，结果显示部分比较结果可能受异质性影响。为此，本研究采用了随机效应模型以控制研究间的异质性。此外，分析网络中各个闭环直接比较与间接比较间的一致性，也可反映网络meta分析结果的可靠性。本研究以4个结局指标构建的网络中，各闭环IF的Z检验均显示直接比较与间接比较结果一致性较好。

网络meta分析时还需关注网络中各类干预的样本量和发表偏倚。本次纳入的59篇RCT文献中，TACE+RFA与TACE比较，TACE+MWA与TACE比较的文献较多（分别为21篇和19篇），使合并样本量较大（分别为1 720例和1 401例），这在一定程度上增加了统计学检验效能。此外，研究结果显示，除总有效率的网络meta分析校正比较漏斗图提示可能存在小样本研究效应（发表偏倚）外，其他3个结局指标的网络meta分析无显著的发表偏倚。

虽然网络meta分析存在一定的可靠性风险，但作为综合评价各种临床技术效应的工具，仍然可以探索应用。

3.2 网络meta分析有助于原发性肝癌热消融治疗的综合评价

原发性肝癌的热消融治疗具有创伤小、恢复快、治疗效果确切的优点，但其应用仍存在一定的局限性^[8-9]。为了提高原发性肝癌热消融的效果，临床上会采用热消融的联合治疗。本次文献检索发现，2010—2015年以中国人群为研究对象的有关原发性肝癌7种疗法有效性和安全性的RCT共59项（样本例数≥30）。59项研究都是双臂试验（96.61%）或三臂试验（3.39%），缺乏多种原发性肝癌热消融相关治疗的有效性和安全性分析。本研究首次利用网络meta分析综合比较各种原发性肝癌热消融治疗方法的有效性和安全性，为临床原发性肝癌的治疗提供更综合的决策依据。

3.3 原发性肝癌热消融应首选TACE与RFA联合治疗

不少研究已证实，TACE与热消融联合可以产生协同互补作用^[10]，但学者对于TACE与热消融联合治疗的安全性则有不同的观点^[10-11]。本次原发性肝癌7种治疗方法的网络meta分析显示，TACE与HIFU联合治疗的总有效率和1年生存率比较高（排序第一的概率为65.7%和48.4%），TACE与RFA联合治疗的3年生存率比较高（排序第一的概率为48.0%），而人均不良反应与并发症的发生数以RFA最低（安全性方面排序第一的概率为28.8%），TACE与RFA也较低（安全性方面排序第一的概率为11.6%）。鉴于本次纳入文献的不良反应和并发症大部分集中在轻度的不安全事件，对肝癌患者的生命安全和预后影响较小，因此，meta分析结论为原发性肝癌的热消融应首选TACE与RFA联合治疗，以提高3年生存率。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突